本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成，具體涉及一種藥物輔料(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的制備方法。

背景技術(shù)：

1、(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃是一種重要的醫(yī)藥及農(nóng)藥中間體，尤其是在醫(yī)藥領(lǐng)域，其需求規(guī)模相對(duì)較大，在合成抗癌藥、降糖藥、抗艾滋病等藥物中用途廣泛，如應(yīng)用于藥物恩格列凈(empagliflozin)，別名依帕列凈，系統(tǒng)名稱為(1s)-1,5-脫水-1-(4-氯-3-{4-[(3s)-四氫呋喃-3-氧基]芐基}苯基)-d-葡萄糖醇，是一種選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sglt-2)抑制劑，由boehringer?ingelheim?gmbh公司研發(fā)，于2014年在澳大利亞首次獲批上市，其主要用于治療2型糖尿病，可單獨(dú)使用，也可與其他降糖藥物聯(lián)合使用，幫助降低血糖水平。研究表明，它在改善心血管健康方面也具有積極作用，被用于降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在患有糖尿病的患者中。

2、恩格列凈目前的市場(chǎng)需求較大，它的研發(fā)和生產(chǎn)涉及多個(gè)化學(xué)中間體，其中(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃是合成恩格列凈的關(guān)鍵中間體，目前合成(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的方法有許多缺點(diǎn)，專利cn104478833a和專利cn109503523a都使用(s)-1,2,4-丁三醇為原料，合成(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃，這些專利都使用了較難去除的對(duì)甲苯磺酸，后處理操作復(fù)雜、副產(chǎn)物較多、產(chǎn)品純化困難且酸污染嚴(yán)重。因此急需一種酸催化劑可以回收利用、成本低、副反應(yīng)少、產(chǎn)品純度高、綠色環(huán)保的高效s-(+)-3-羥基四氫呋喃合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的制備方法。該方法以(s)-1,2,4-丁三醇為原料，使用改性磁性硅藻土負(fù)載的磺酸型離子液體固體酸來催化脫水成環(huán)反應(yīng)，避免使用收率低且后處理復(fù)雜的對(duì)甲苯磺酸，本合成方法的優(yōu)點(diǎn)有酸催化劑可以回收利用、成本低、副反應(yīng)少、產(chǎn)品純度高、綠色環(huán)保等等，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案：

3、一種(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的制備方法，包括：以(s)-1,2,4-丁三醇為原料，在催化劑的作用下，在90~120℃反應(yīng)，得到(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃，所述催化劑為改性磁性硅藻土負(fù)載的磺酸型離子液體催化劑。

4、優(yōu)選的，所述改性磁性硅藻土為3-氯丙基三乙氧基硅烷改性的磁性硅藻土。磁性硅藻土的獲得方法為現(xiàn)有技術(shù)。

5、優(yōu)選的，所述磺酸型離子液體為1-丙基磺酸咪唑三氟甲磺酸鹽、1-丙基磺酸咪唑磷酸鹽、1-丙基磺酸咪唑硫酸氫鹽、1-丙基磺酸咪唑氯鹽、1-丙基磺酸咪唑?qū)妆交撬猁}中的一種；最優(yōu)選為1-丙基磺酸咪唑三氟甲磺酸鹽。

6、優(yōu)選的，所述催化劑的加入量為所述原料質(zhì)量的1%~5%，優(yōu)選為3%。

7、優(yōu)選的，所述反應(yīng)的時(shí)間為0.5~3.0h，優(yōu)選為1h。

8、優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為90~130℃，優(yōu)選100℃。

9、優(yōu)選的，所述制備方法還包括反應(yīng)結(jié)束后回收催化劑并反復(fù)使用的步驟。

10、本發(fā)明所述的催化劑的制備過程如下反應(yīng)式所示：

11、，

12、其中，x表示離子液體的陰離子部分。

13、所述(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的制備方法的反應(yīng)式如下：

14、。

15、本發(fā)明的有益效果在于：

16、本發(fā)明提供一種制備藥物關(guān)鍵中間體(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的合成方法。以(s)-1,2,4-丁三醇為原料，使用改性磁性硅藻土負(fù)載的磺酸型離子液體催化劑來催化脫水成環(huán)反應(yīng)，避免使用收率低，副反應(yīng)多且后處理復(fù)雜的對(duì)甲苯磺酸，本合成方法的優(yōu)點(diǎn)有酸催化劑回收利用、副反應(yīng)少、產(chǎn)品純度高、綠色環(huán)保等等，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的制備方法，其特征在于，包括：以(s)-1,2,4-丁三醇為原料，在催化劑的作用下，在90~120℃反應(yīng)，得到(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃，所述催化劑為改性磁性硅藻土負(fù)載的磺酸型離子液體催化劑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述改性磁性硅藻土為3-氯丙基三乙氧基硅烷改性的磁性硅藻土。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述磺酸型離子液體為1-丙基磺酸咪唑三氟甲磺酸鹽、1-丙基磺酸咪唑磷酸鹽、1-丙基磺酸咪唑硫酸氫鹽、1-丙基磺酸咪唑氯鹽、1-丙基磺酸咪唑?qū)妆交撬猁}中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑的加入量為所述原料質(zhì)量的1%~5%。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑的加入量為所述原料質(zhì)量的3%。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的時(shí)間為0.5~3.0h。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的時(shí)間為1h。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為90~130℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為100℃。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括反應(yīng)結(jié)束后回收催化劑并反復(fù)使用的步驟。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種(S)?(+)?3?羥基四氫呋喃的制備方法，包括：以(S)?1,2,4?丁三醇為原料，在催化劑的作用下，在90~120℃反應(yīng)，得到(S)?(+)?3?羥基四氫呋喃，所述催化劑為改性磁性硅藻土負(fù)載的磺酸型離子液體催化劑。該制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)存在副反應(yīng)嚴(yán)重，反應(yīng)后處理復(fù)雜、產(chǎn)品純化困難、酸污染嚴(yán)重等問題，本發(fā)明制備方法具有催化劑回收利用、副反應(yīng)少、產(chǎn)品純度高、綠色環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，能夠?qū)崿F(xiàn)較高的工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值和具有良好的醫(yī)藥應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：徐華金,酈葉劍,劉浩,徐晴,胡燚
受保護(hù)的技術(shù)使用者：昊禾生物科技（常州）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8