本發(fā)明涉及使用對glp-1(胰高血糖素樣肽1)和glp-2(胰高血糖素樣肽2)受體具有雙重激動劑活性的酰化化合物和肽激素的組合的治療方法。特別地，本發(fā)明涉及用于調節(jié)體重以及用于預防或治療肥胖及相關病癥的雙重glp-1/glp-2激動劑肽和胰淀素類似物的組合。

背景技術：

1、肥胖是當前許多發(fā)達國家中的重大公共健康問題，并且與數種嚴重病癥(例如心血管疾病、2型糖尿病、睡眠呼吸暫停和某些癌癥)的發(fā)生相關。用于肥胖的標準治療是生活方式干預，包括降低能量攝入和增加運動。然而，盡管這樣的干預可實現(xiàn)暫時的成功，但對于患者而言在長時間維持這樣的生活方式變化以使得實現(xiàn)永久性的體重減輕，通常是具有挑戰(zhàn)性的。

2、glp-1響應于食物攝入從腸釋放，并因此充當飽腹感信號，導致食物攝入降低(madsbad，s.，2014，diabetes?obes?metab，16：9-21)。有證據表明，glp-1的作用可能在肥胖對象中受損，這表明glp-1激動劑可在治療肥胖中具有前景。

3、腸組織負責產生人胰高血糖素樣肽1(glp-1(7-36))和人胰高血糖素樣肽2(glp-2(1-33))二者，它們由相同的細胞產生。人glp-2是具有以下序列的33個氨基酸的肽：

4、hy-his-ala-asp-gly-ser-phe-ser-asp-glu-met-asn-thr-ile-leu-asp-asn-leu-ala-ala-arg-asp-phe-ile-asn-trp-leu-ile-gln-thr-lys-ile-thr-asp-oh(seq?idno：1)。

5、glp-2來源于腸的腸內分泌l細胞和腦干的特定區(qū)域中胰高血糖素原的特異性翻譯后加工。glp-2與屬于ii類胰高血糖素促胰液素家族的單g蛋白偶聯(lián)受體結合。

6、glp-2響應于營養(yǎng)攝入與glp-1、胃泌酸調節(jié)素(oxyntomodulin)和腸高血糖素(glicentin)共分泌。人glp-1作為具有以下序列的30個氨基酸的肽產生：

7、hy-his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-iie-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-gly-nh2(seq?id?no：2)。

8、glp-1已被描述為生理性腸促胰島素激素，并且因此已被主要報道為在經口攝入葡萄糖或脂肪之后增強胰島素應答。然而，通常來說應理解，glp-1降低胰高血糖素濃度，對抑制快速腸運動具有有益作用(tolessa?et?a1.，1998，dig.dis.sci.43(10)：2284-90)，并且減慢胃排空。

9、glp-1治療的主要缺點是：顯著比例的接受已知glp-1激動劑的患者遭受惡心和嘔吐的副作用(filippatos?et?al，2014/15，rev?diabet?stud.，11(3)：202-230)。這些副作用通常要求glp-1激動劑的劑量從低起始劑量起逐漸提高，以使得這樣的副作用最小化。實際上，glp-1激動劑索馬魯肽(semaglutide)的臨床試驗數據顯示，當施用時在患者中通常觀察到了惡心和嘔吐，即使在初始施用低劑量的藥物的情況下也是如此(wilding?et?al，2021，n?engl?j?med；384：989-1002)。這些副作用是不期望的，因為它們易于降低患者對治療的依從性。

10、因此，一直需要具有glp-1激動劑活性的治療劑，其在治療肥胖及相關病癥中是有效的，同時在施用之后不會表現(xiàn)出預期的惡心和嘔吐的副作用。

11、wo2013/164484公開了glp-2類似物及其醫(yī)學用途，該glp-2類似物與h[gly2]glp-2相比包含一個或更多個替換并且可具有改變的glp-1活性的性質。

12、wo?2018/104561公開了具有雙重glp-1和glp-2激動劑活性的肽，并提出了其醫(yī)學用途，并且pct/ep2022/074420公開了用于治療肥胖及相關病癥的特定給藥方案。

13、胰淀素是肽激素家族的一員，所述肽激素家族包含胰淀素、降鈣素、降鈣素基因相關肽、腎上腺髓質肽和中葉激素(中葉激素也稱為afp-6)，并且已經涉及多種代謝性疾病和病癥。人胰淀素作為來自2型糖尿病患者的胰腺的胰島中淀粉樣沉積物的主要組分首次分離、純化并表征。

14、天然人胰淀素是具有下式的37個氨基酸的肽：

15、h-kc()ntatc()atqrlanflvhssnnfgailsstnvgsnty-nh2

16、(seq?id?no：3)

17、其中n端的h-表示氫原子，對應于n端氨基酸殘基上存在的游離氨基[即，以上所示序列中序列第1位處的賴氨酸(k)殘基]；其中c端的-nh2表示c端的羧基為酰胺形式；并且其中與序列第2位和第7位處的兩個半胱氨酸(c，cys)殘基相連的括號“()””表示在所涉及的兩個cys殘基之間存在分子內二硫橋。

18、胰淀素可有益于治療代謝性病癥，例如糖尿病和/或肥胖。認為胰淀素調節(jié)胃排空，并抑制胰高血糖素分泌和食物攝入，從而調節(jié)葡萄糖釋放至循環(huán)的速率。胰淀素顯示出對胰島素的作用的補充。與健康成人相比，1型糖尿病患者沒有循環(huán)胰淀素，而2型糖尿病患者顯示出餐后胰淀素濃度降低。wo?93/10146描述了稱為普蘭林肽(pramlintide)的胰淀素類似物，其具有以下序列：

19、lys-cys-asn-thr-ala-thr-cys-ala-thr-gln-arg-leu-ala-asn-phe-leu-val-his-ser-ser-asn-asn-phe-gly-pro-ile-leu-pro-pro-thr-asn-val-gly-ser-asn-thr-tyr(seq?id?no：4)。

20、普蘭林肽在第2位和第7位處的半胱氨酸殘基之間也具有二硫橋，并且在人試驗中，已顯示出減輕體重或降低體重增加。

21、yan?et?al.(pnas，103(7)，2046-2051，2006；angew.chem.int.ed.2013，52，10378-10383；wo2006/042745)已經描述了并入n-甲基化的殘基并具有降低的原纖化傾向的替代胰淀素類似物，其被命名為iapp-gi。然而，iapp-gi顯示出具有比天然胰淀素更低的活性。

22、wo?2018/046719描述了這樣的胰淀素類似物，其具有尤其是內酰胺橋而不是二硫橋、具有n-甲基化的殘基、以及具有對應于天然人胰淀素的殘基asn21和asn22的缺失。這樣的類似物具有比天然胰淀素顯著更低的原纖化傾向，同時也具有比yan?et?al.(同上)描述的類似物更高的效力。

技術實現(xiàn)思路

1、概括地說，本發(fā)明涉及用于預防或治療疾病和病癥(例如肥胖及肥胖相關病癥)的治療和方法。更具體地，本發(fā)明基于以下出乎意料的發(fā)現(xiàn)：與任一藥劑單獨治療相比，glp-1(胰高血糖素樣肽1)和glp-2(胰高血糖素樣肽2)受體雙重激動劑與長效胰淀素類似物的組合使用實現(xiàn)更好的治療效力。

2、在一個方面中，提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物，其用于預防或治療疾病或病癥的方法，其中將glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物施用于對象。

3、在一個實施方案中，對象是人對象。

4、在一個實施方案中，對象是患有疾病或病癥的人對象。

5、在一個實施方案中，對象是處于發(fā)生疾病或病癥的風險中的人對象。

6、在一個實施方案中，glp-1/glp-2雙重激動劑的劑量和胰淀素類似物的劑量是獨立選擇的。

7、在一個實施方案中，glp-1/glp-2雙重激動劑可以以100nmol/kg的劑量施用，并且胰淀素類似物可以以10nmol/kg的劑量施用。

8、在一個實施方案中，疾病或病癥是肥胖、病態(tài)肥胖、肥胖相關膽囊疾病、肥胖誘導的睡眠呼吸暫停、血糖控制不佳、葡萄糖耐受性、血脂異常、糖尿病、前驅糖尿病、代謝綜合征或高血壓。

9、本發(fā)明還涉及施用glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物，其用于不旨在治療疾病或病癥本身的方法。這樣的用途和方法可被認為是疾病或病癥的預防，只要其可在疾病發(fā)生之前(例如，預診斷)使用，例如，以改善不期望的生理特征或改變某些生理參數。

10、在一些實施方案中，本發(fā)明的用途或方法可被認為是美容性的。

11、在一個實施方案中，向其施用glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物的對象不患有疾病或病癥。

12、在一個方面中，提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物的組合，其用于降低或抑制體重增加、降低胃排空或腸轉運、降低食物攝入、降低食欲或促進體重減輕的方法，其中施用glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物。

13、本發(fā)明還提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物的組合，其用于治療。在另一個方面中，提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物的組合，其用作藥物。還提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物的組合，其用于醫(yī)學治療方法。

14、本發(fā)明還提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物的組合，其用于降低或抑制體重增加、降低胃排空或腸轉運、降低食物攝入、降低食欲或促進體重減輕的方法。

15、本發(fā)明還提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物的組合，其用于預防或治療以下的方法：肥胖、病態(tài)肥胖、肥胖相關膽囊疾病、肥胖誘導的睡眠呼吸暫停、血糖控制不佳、葡萄糖耐受性、血脂異常(例如升高的ldl水平或降低的hdl/ldl比率)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驅糖尿病、代謝綜合征或高血壓。

16、本發(fā)明還提供了在有此需要的對象中降低或抑制體重增加、降低胃排空或腸轉運、降低食物攝入、降低食欲或促進體重減輕的方法，該方法包括向對象施用glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物。

17、本發(fā)明還提供了在有此需要的對象中預防或治療以下的方法：肥胖、病態(tài)肥胖、肥胖相關膽囊疾病、肥胖誘導的睡眠呼吸暫停、血糖控制不佳、葡萄糖耐受性、血脂異常(例如升高的ldl水平或降低的hdl/ldl比率)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驅糖尿病、代謝綜合征或高血壓，該方法包括向對象施用glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物。

18、本發(fā)明還提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物，其用于制備一種或更多種用于施用glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物的藥物。在該方面中，glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物可以在同一藥物或不同藥物中。在優(yōu)選的方面中，glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物在分開的藥物中。在一個優(yōu)選的方面中，glp-1/glp-2雙重激動劑在一種藥物中，該藥物任選地包含一種或更多種載體、稀釋劑和賦形劑(有時稱為“glp-1/glp-2雙重激動劑藥物(medicament)”或“雙重激動劑藥物(medicament)”或“glp-1/glp-2雙重激動劑藥物(pharmaceutical)”或“雙重激動劑藥物(pharmaceutical)”)；并且其中胰淀素類似物在另一種藥物中，該藥物任選地包含一種或更多種載體、稀釋劑、賦形劑(有時稱為“胰淀素類似物藥物(medicament)”或“胰淀素類似物藥物(pharmaceutical)”)。glp-1/glp-2雙重激動劑藥物可以是適合施用于對象的任何形式。在一個優(yōu)選的方面中，glp-1/glp-2雙重激動劑藥物是適合皮下(s/c或s.c.)施用于對象的形式。胰淀素類似物藥物可以是適合施用于對象的任何形式。在一個優(yōu)選的方面中，胰淀素類似物藥物是適合皮下(s/c或s.c.)施用于對象的形式。glp-1/glp-2雙重激動劑藥物和胰淀素類似物藥物可同時或在不同時間遞送至對象。在一個優(yōu)選的方面中，glp-1/glp-2雙重激動劑藥物每天遞送至對象。在一個優(yōu)選的方面中，glp-1/glp-2雙重激動劑藥物每天一次遞送至對象。在一個優(yōu)選的方面中，胰淀素類似物藥物每隔一天遞送至對象。在一個優(yōu)選的方面中，胰淀素類似物藥物每隔一天一次遞送至對象。

19、對于一些實施方案，優(yōu)選地，該方法包括以約0.5mg至約10.0mg的劑量向對象施用glp-1/glp-2雙重激動劑。

20、對于一些實施方案，優(yōu)選地，該方法包括以約0.5mg至約7.5mg、優(yōu)選約1.0mg至約7.5mg、優(yōu)選約1.0至約6.0mg、優(yōu)選約1.0至約4.0mg、優(yōu)選約1.0至約3.5mg的劑量向對象施用glp-1/glp-2雙重激動劑。

21、對于一些實施方案，優(yōu)選地，該方法包括以約0.5mg至約10.0mg/天的劑量每天一次向對象施用glp-1/glp-2雙重激動劑。

22、對于一些實施方案，優(yōu)選地，該方法包括以約0.5mg至約7.5mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0mg至約7.5mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約6.0mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約4.0mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約3.5mg/天的劑量每天一次向對象施用glp-1/glp-2雙重激動劑。

23、對于一些實施方案，優(yōu)選地，glp-1/glp-2雙重激動劑在藥物組合物中，其中藥物組合物包含以下中的一者或更多者：

24、(i)至少約1mg/ml的一種或更多種glp-1/glp-2雙重激動劑

25、(ii)5mm至約50mm的磷酸鹽緩沖劑組分

26、(iii)約190mm至約240mm的甘露糖醇以及/或者

27、(iv)ph為約ph?8.0。

28、對于一些實施方案，優(yōu)選地，該方法包括以約0.5mg至約10.0mg、優(yōu)選約0.6mg至約7.5mg、優(yōu)選約1.2mg至約7.5mg、優(yōu)選約1.2至約6.0mg、優(yōu)選約2.4至約6.0mg、優(yōu)選約2.4至約4.0mg、優(yōu)選約2.4至約3.5mg的劑量向對象施用胰淀素類似物。

29、對于一些實施方案，優(yōu)選地，該方法包括以約0.5mg至約10.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約0.6mg至約7.5mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約1.2mg至約7.5mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約1.2至約6.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約6.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約4.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約3.5mg/天的劑量每隔一天向對象施用胰淀素類似物。

30、對于一些實施方案，優(yōu)選地，胰淀素類似物在藥物組合物中，其中藥物組合物包含以下中的一者或更多者：

31、(i)濃度為約0.4mg/ml至約25mg/ml的一種或更多種胰淀素類似物；

32、(ii)存在于緩沖劑濃度為約0.5mm至25mm的溶液中；

33、(iii)存在于ph為約5.8至約6.9的溶液中；以及/或者

34、(iv)作為鹽酸鹽提供。

35、對于一些實施方案，優(yōu)選地，該方法包括以約0.5mg至約7.5mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0mg至約7.5mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約6.0mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約4.0mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約3.5mg/天的劑量每天一次向對象施用glp-1/glp-2雙重激動劑；

36、并且其中該方法包括以約0.5mg至約10.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約0.6mg至約7.5mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約1.2mg至約7.5mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約1.2至約6.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約6.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約4.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約3.5mg/天的劑量每隔一天向對象施用胰淀素類似物。

37、對于一些實施方案，優(yōu)選地，該方法包括以約0.5mg至約7.5mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0mg至約7.5mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約6.0mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約4.0mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約3.5mg/天的劑量每天一次向對象施用glp-1/glp-2雙重激動劑；

38、其中glp-1/glp-2雙重激動劑在第一藥物組合物中，其中第一藥物組合物包含以下中的一者或更多者：

39、(i)至少約1mg/ml的一種或更多種glp-1/glp-2雙重激動劑

40、(ii)5mm至約50mm的磷酸鹽緩沖劑組分

41、(iii)約190mm至約240mm的甘露糖醇以及/或者

42、(iv)ph為約ph?8.0；

43、其中該方法包括以約0.5mg至約10.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約0.6mg至約7.5mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約1.2mg至約7.5mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約1.2至約6.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約6.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約4.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約3.5mg/天的劑量每隔一天向對象施用胰淀素類似物；并且

44、其中胰淀素類似物在第二藥物組合物中，其中第二藥物組合物包含以下中的一者或更多者：

45、(i)濃度為約0.4mg/ml至約25mg/ml的一種或更多種胰淀素類似物；

46、(ii)存在于緩沖劑濃度為約0.5mm至25mm的溶液中；

47、(iii)存在于ph為約5.8至約6.9的溶液中；以及/或者

48、(iv)胰淀素類似物作為鹽酸鹽提供。

49、對于一些實施方案，優(yōu)選地，該方法包括以約0.5mg至約7.5mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0mg至約7.5mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約6.0mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約4.0mg/天的劑量每天一次、優(yōu)選地以約1.0至約3.5mg/天的劑量每天一次向對象施用glp-1/glp-2雙重激動劑；

50、其中glp-1/glp-2雙重激動劑在第一藥物組合物中，其中第一藥物組合物包含：

51、(i)至少約1mg/ml的一種或更多種glp-1/glp-2雙重激動劑

52、(ii)5mm至約50mm的磷酸鹽緩沖劑組分

53、(iii)約190mm至約240mm的甘露糖醇以及/或者

54、(iv)ph為約ph?8.0；

55、其中該方法包括以約0.5mg至約10.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約0.6mg至約7.5mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約1.2mg至約7.5mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約1.2至約6.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約6.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約4.0mg/天的劑量每隔一天、優(yōu)選地以約2.4至約3.5mg/天的劑量每隔一天向對象施用胰淀素類似物；并且

56、其中胰淀素類似物在第二藥物組合物中，其中第二藥物組合物包含：

57、(i)濃度為約0.4mg/ml至約25mg/ml的一種或更多種胰淀素類似物；

58、(ii)存在于緩沖劑濃度為約0.5mm至25mm的溶液中；

59、(iii)存在于ph為約5.8至約6.9的溶液中；以及/或者

60、(iv)胰淀素類似物作為鹽酸鹽提供。

61、本發(fā)明還提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物在制備用于降低或抑制體重增加、降低胃排空或腸轉運、降低食物攝入、降低食欲或促進體重減輕的藥物中的用途。

62、本發(fā)明還提供了glp-1/glp-2雙重激動劑和胰淀素類似物在制備用于預防或治療以下的藥物中的用途：肥胖、病態(tài)肥胖、肥胖相關膽囊疾病、肥胖誘導的睡眠呼吸暫停、血糖控制不佳、葡萄糖耐受性、血脂異常(例如升高的ldl水平或降低的hdl/ldl比率)、糖尿病(例如2型糖尿病、妊娠糖尿病)、前驅糖尿病、代謝綜合征或高血壓。

63、另一方面提供了治療藥盒，其包含根據本發(fā)明的雙重激動劑或者其可藥用鹽或溶劑合物。

64、本發(fā)明的方法和用途可在體外、在體內或離體進行。

65、對glp-1(胰高血糖素樣肽1)和glp-2(胰高血糖素樣肽2)受體具有激動劑活性(例如，如在體外效力測定中評估的)的化合物。這樣的化合物在本說明書中稱為“glp-1/glp-2雙重激動劑”，或者簡稱為“雙重激動劑”。因此，本發(fā)明化合物具有glp-1和glp-2二者的活性。

66、在一個實施方案中，glp-1/glp-2雙重激動劑是：

67、hy-h[aib]egsftselatild[k([17-羧基-十七烷?；鵠-isoglu)]qaardfiawliqhkitd-oh(seq?id?no：5)。

68、雙重激動劑可以是可藥用鹽或溶劑合物(例如可藥用酸加成鹽)的形式。

69、本發(fā)明還提供了組合物，該組合物包含本發(fā)明的雙重激動劑或者其可藥用鹽或溶劑合物，以及載體、賦形劑或載劑。載體可以是可藥用載體。組合物可以是藥物組合物。藥物組合物可配制成適合于通過注射或輸注施用的液體。

70、在一個實施方案中，胰淀素類似物是：

71、[19cd]-isoglu-rd()gtatk()aterla-aad-flqrssf-gly(me)-a-ile(me)-lsstevgsnt-hyp-nh2(seq?id?no：6)。

72、胰淀素類似物可以是可藥用鹽或溶劑合物(例如可藥用酸加成鹽)的形式。

73、本發(fā)明還提供了組合物，該組合物包含本發(fā)明的胰淀素類似物或者其可藥用鹽或溶劑合物，以及載體、賦形劑或載劑。載體可以是可藥用載體。組合物可以是藥物組合物。藥物組合物可配制成適合于通過注射或輸注施用的液體。其可配制成實現(xiàn)雙重激動劑的緩慢釋放。