本發(fā)明屬于iib-iv浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者預(yù)后的評(píng)估，尤其涉及一種評(píng)估iib-iv浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌女性患者預(yù)后生存及條件生存率的模型及其應(yīng)用，可以通過(guò)相關(guān)的預(yù)測(cè)變量準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的生存及條件生存率。

背景技術(shù)：

1、乳腺癌是許多國(guó)家導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。不同類(lèi)型乳腺癌的預(yù)后差異顯著，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（idc）這一最常見(jiàn)的乳腺癌組織學(xué)類(lèi)型，對(duì)于改善患者的治療結(jié)果至關(guān)重要。得益于乳腺癌早期檢測(cè)和治療的進(jìn)展，乳腺癌女性患者的死亡率已降低43%，五年生存率顯著提高。因此，現(xiàn)有大量乳腺癌患者能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期生存。然而，傳統(tǒng)的kaplan-meier生存分析僅評(píng)估診斷的預(yù)后，未能考慮生存概率隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)特性。

2、近年來(lái)，條件生存（cs）評(píng)估作為一種優(yōu)于傳統(tǒng)方法的生存預(yù)測(cè)方式，尤其在乳腺癌患者中得到了廣泛應(yīng)用。條件生存不僅考慮診斷后的時(shí)間，還結(jié)合治療后的生存情況，使得生存概率能夠在患者的生存過(guò)程中動(dòng)態(tài)調(diào)整。這種方法為癌癥幸存者提供了更精確的生存風(fēng)險(xiǎn)變化估計(jì)。動(dòng)態(tài)生存預(yù)測(cè)模型對(duì)于持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要，但大多數(shù)現(xiàn)有的idc列線圖未能考慮這一點(diǎn)。傳統(tǒng)列線圖雖然可以在某一時(shí)間點(diǎn)提供個(gè)體化預(yù)測(cè)，但缺乏動(dòng)態(tài)更新生存信息的能力。相比之下，能夠在治療多年后提供更新生存估計(jì)的模型，使得長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估更加精確和主動(dòng)。

3、目前現(xiàn)有的同類(lèi)發(fā)明，其臨床特征模型構(gòu)建均為預(yù)測(cè)患者生存率，盡量模型的靈敏度和特異度均較高，但缺乏了生存信息對(duì)患者結(jié)局的影響。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了一種評(píng)估iib-iv浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌女性患者預(yù)后生存及條件生存率的模型及其應(yīng)用。本發(fā)明基于常規(guī)預(yù)測(cè)患者生存率的方法，通過(guò)條件生存計(jì)算，構(gòu)建了預(yù)測(cè)女性iib-iv期浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者生存率及條件生存率預(yù)測(cè)列線圖。采用cox回歸、lasso回歸和最佳子集回歸篩選并驗(yàn)證了12個(gè)預(yù)測(cè)變量，總體生存期（os）為終點(diǎn)事件并通過(guò)公式cs(y|x)?=?os(y+x)/os(x)計(jì)算患者條件生存率，構(gòu)建了條件生存列線圖。

2、本發(fā)明由如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種評(píng)估iib-iv浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者預(yù)后生存及條件生存率的模型，所述模型包括條件生存列線圖；

3、所述列線圖包括第一列的分值標(biāo)尺，其中，分值的范圍為0-100；第二行為患者年齡分層，不同年齡段對(duì)應(yīng)第一行一個(gè)相應(yīng)的得分；第三行為患者的婚姻狀態(tài)，包括已婚和單身狀態(tài)；第五行為患者腫瘤t分期，其中，包括t0~1、t2、t3、t4，并分別對(duì)應(yīng)第一列的得分；第六行為患者腫瘤n分期，n0則選擇0，n1則選擇1，n2選擇2，n3選擇3，分別對(duì)應(yīng)第一行相應(yīng)得分；第七行為患者腫瘤臨床分期；第八到十行為患者治療情況分別為手術(shù)、放療、化療情況，包括已行相應(yīng)治療和未行相應(yīng)治療；第十一行到十三行為分別為患者腫瘤受體er、pr、her2表達(dá)情況，包括陽(yáng)性和陰性兩種情況，分別對(duì)應(yīng)第一行得分；第十四行為患者總得分情況，由第二行至第十三行共12個(gè)指標(biāo)在第一行對(duì)應(yīng)的得分相加，得到患者總分值；第十五行為根據(jù)總分得到的風(fēng)險(xiǎn)分層情況，當(dāng)總分位于綠色條帶時(shí)，認(rèn)為患者處于生存低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，當(dāng)總分位于紅色條帶時(shí)，認(rèn)為患者處于生存高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)；

4、所述列線圖還包括第十六、十七、十八行，分別對(duì)應(yīng)患者從診斷時(shí)日起第3、5、10年的生存率；第十九行至第二十七行分別對(duì)應(yīng)患者自診斷時(shí)日起生存了1-9年后，第10年的生存率。

5、所述模型還包括：采用kaplan-meier方法評(píng)估總生存期os，條件生存cs的計(jì)算利用方程cs(y|x)=os(y+x)/os(x)，式中：cs(y|x)表示在已經(jīng)存活x年后存活額外y年的可能性。

6、本發(fā)明還提供了構(gòu)建所述模型的方法，采用cox回歸、lasso回歸和最佳子集回歸篩選并驗(yàn)證12個(gè)預(yù)測(cè)變量，總體生存期os為終點(diǎn)事件，通過(guò)公式cs(y|x)?=?os(y+x)/os(x)計(jì)算患者條件生存率，構(gòu)建條件生存列線圖。

7、進(jìn)一步的，具體構(gòu)建方法包括如下步驟：

8、（1）篩選并驗(yàn)證預(yù)測(cè)變量：測(cè)量和收集ib-iv期浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌idc女性患者樣本的與無(wú)病生存相關(guān)性最強(qiáng)的變量：診斷時(shí)的年齡，婚姻狀況：已婚或單身，腫瘤分期：t或n，臨床分級(jí)：從iib到iv，免疫組織化學(xué)標(biāo)志物：er，pr，her2狀態(tài)；治療方式：手術(shù)，放療，化療；變量得分情況為：

9、年齡：20-69=0分；70-80=15分；

10、婚姻狀況：已婚=0分；單身=1分；

11、腫瘤分期：t分期：t0-1=0分；t2=18分；t3=22分；t4=37分；n分期：n0=0分；n1=5分；n2=8分；n3=29分；

12、臨床分級(jí)：iib=0分；iiia-c=38分；iv=100分；

13、治療方式：手術(shù)：是=0分；否=35分；放療：是=0分；否=9分；化療：是=0分；否=19分；

14、er：+=0分；-=22分；pr：+=0分；-=29分；her2：+=0分；-=35分；

15、每個(gè)樣本的所有上述預(yù)測(cè)變量的得分相加，即為該患者總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，患者總得分越高預(yù)后越差；0-155低風(fēng)險(xiǎn)，>155高風(fēng)險(xiǎn)；

16、（2）將篩選的樣本隨機(jī)分為訓(xùn)練組和驗(yàn)證組用于建立預(yù)后模型；

17、（3）通過(guò)單因素cox回歸分析、多因素cox回歸分析、最佳子集回歸分析以及l(fā)asso回歸分析，并通過(guò)逐步雙向回歸進(jìn)一步細(xì)化選定的變量，并根據(jù)最低赤池信息量準(zhǔn)則aic選擇最終模型；

18、（4）構(gòu)建生存及條件生存率預(yù)測(cè)模型并以列線圖的形式呈現(xiàn)，然后驗(yàn)證列線圖對(duì)預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，最后應(yīng)用校準(zhǔn)曲線及臨床決策曲線評(píng)估預(yù)測(cè)列線圖的準(zhǔn)確性；

19、（5）每個(gè)樣本的所有上述預(yù)測(cè)變量的得分相加，即為該患者總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，患者總得分越高預(yù)后越差；0-155低風(fēng)險(xiǎn)，>155高風(fēng)險(xiǎn)；

20、在生存列線圖上，找到對(duì)應(yīng)的總得分，該分值對(duì)應(yīng)3年，5年，10年生存期的概率；患者總得分越高預(yù)后越差，0-155低風(fēng)險(xiǎn)，>155高風(fēng)險(xiǎn)。

21、本發(fā)明分析的數(shù)據(jù)來(lái)自17個(gè)地區(qū)性seer登記處的數(shù)據(jù)，更新至2022年，研究對(duì)象為2010?至?2019年間，年齡在20?至80歲之間、診斷為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(idc)的女性患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為idc為唯一主要惡性腫瘤、病理分期iib及以上，并具有完整臨床病理和治療記錄。排除數(shù)據(jù)不完整、未通過(guò)組織病理學(xué)確認(rèn)、無(wú)生存月份、死于非癌癥原因或缺失關(guān)鍵變量的病例。

22、主要終點(diǎn)為總生存期（os），定義為從診斷到死亡的時(shí)間間隔。數(shù)據(jù)收集包括診斷年齡、婚姻狀況、腫瘤分期（t、n）、臨床分級(jí)、免疫組化標(biāo)志物及治療方式（手術(shù)、放療、化療）。這些變量用于分析其對(duì)idc預(yù)后的影響。數(shù)據(jù)被分為訓(xùn)練隊(duì)列（23,630名患者）和驗(yàn)證隊(duì)列（10,128名患者），比例為7:3。

23、首先采用了單變量和多變量cox回歸分析，獲得了每個(gè)12個(gè)變量的危險(xiǎn)比（hr）和置信區(qū)間（ci）。進(jìn)行了最佳子集回歸，以確定最重要的變量。該方法評(píng)估了12個(gè)候選變量的所有可能組合，按照不同的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)調(diào)整r2值評(píng)估其預(yù)測(cè)能力。最佳子集回歸選擇了8個(gè)變量。最終，通過(guò)lasso回歸篩選出的12個(gè)變量子集與使用5倍交叉驗(yàn)證和10倍交叉驗(yàn)證的多因素cox回歸結(jié)果一致，且通過(guò)逐步回歸基于aic計(jì)算篩選出的變量集被確認(rèn)是最佳模型變量。

24、本發(fā)明在訓(xùn)練集中基于診斷年齡、婚姻狀況、腫瘤分期（t、n）、臨床分級(jí)、免疫組化標(biāo)志物及治療方式（手術(shù)、放療、化療）這12個(gè)變量構(gòu)建了列線圖，該列線圖為變量分配了分值，并將總分轉(zhuǎn)換為線性預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)，然后將其映射到3年、5年和10年的生存概率，以及對(duì)于存活1到9年的患者的條件性10年生存概率。

25、然后在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中通過(guò)一致性c指數(shù)評(píng)估列線圖的準(zhǔn)確性。最后應(yīng)用校準(zhǔn)曲線及臨床決策曲線評(píng)估預(yù)測(cè)列線圖的準(zhǔn)確性。

26、該列線圖的實(shí)施促進(jìn)了患者的高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)分層，其中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分>中位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的患者被定義為高風(fēng)險(xiǎn)患者，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≤中位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的患者被定義為低風(fēng)險(xiǎn)患者。該列線圖還與以tnm為變量構(gòu)建的列線圖從c指數(shù)，auc值，校準(zhǔn)性、臨床決策能力上進(jìn)行了比較。

27、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所構(gòu)建的該模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)女性iib-iv期浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者預(yù)后，不同于傳統(tǒng)列線圖在某一時(shí)間點(diǎn)提供的個(gè)體化預(yù)測(cè)，本發(fā)明的模型優(yōu)于以tnm為變量構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，并且能夠在治療多年后提供更新生存估計(jì)的模型，使得長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估更加精確和主動(dòng)。

28、利用seer數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行條件生存分析，為非早期idc女性患者提供更精確的生存預(yù)測(cè)。此外還將cs列線圖與傳統(tǒng)tnm列線圖進(jìn)行了比較，突出動(dòng)態(tài)生存預(yù)測(cè)方法的優(yōu)勢(shì)?；谙嚓P(guān)的臨床病理特征和生存時(shí)間開(kāi)發(fā)了一個(gè)cs列線圖，為生存評(píng)估和隨訪提供了有價(jià)值的工具。通過(guò)提高idc患者的預(yù)后準(zhǔn)確性，旨在改善個(gè)性化治療計(jì)劃和長(zhǎng)期患者管理。