發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明整體涉及癌癥的治療，更具得體地說，涉及用于治療泌尿膀胱癌的組合物、裝置和方法。

背景技術(shù)：

0、背景

1、膀胱癌是重大的醫(yī)學(xué)問題，并且因?yàn)橐恍┰颍?dāng)前可用的治療選擇不盡人意。

2、一般而言，膀胱癌被分類為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(mibc)或非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(nmibc)。膀胱癌的病理分型和分期如下：pta(尿道上皮參與)；ptis(高風(fēng)險(xiǎn)尿道上皮限制性)；pt1(固有層浸潤(rùn))；pt2(肌層浸潤(rùn))；pt3(膀胱周脂肪浸潤(rùn))；以及pt4(盆骨器官蔓延)。膀胱癌還可按級(jí)別來分類為：1/3級(jí)(分化良好)；2/3級(jí)(中度分化)；3/3級(jí)(分化不良)。此外，膀胱癌可按階段分類為階段0-iv。大多數(shù)膀胱癌為上皮起源的移行細(xì)胞癌，并且被分類為局限于膀胱內(nèi)襯的非肌層浸潤(rùn)性癌(nmibc)。在最初出現(xiàn)時(shí)，大多數(shù)膀胱癌為淺表性nmibc，并且包括階段pta、ptis和pt1疾病。mibc包括階段pt2、pt3和pt4。

3、早期膀胱癌的典型臨床方案為膀胱鏡檢查可視化，隨后進(jìn)行腫瘤的手術(shù)切除，被稱為經(jīng)尿道切除術(shù)(tur)。然而，在術(shù)后存在高復(fù)發(fā)率，并且癌癥可進(jìn)展成肌層浸潤(rùn)性疾病。因此，手術(shù)經(jīng)常與化療劑或免疫治療劑的輔助性囊內(nèi)裝置(通過導(dǎo)管向膀胱中直接施用化療劑)組合以幫助預(yù)防或延遲復(fù)發(fā)的發(fā)生率和嚴(yán)重性?？ń槊?bcg)是這種免疫治療劑，并且通常在術(shù)后滴注到膀胱中。然而，許多患者對(duì)bcg不應(yīng)答，并且bcg治療還可誘導(dǎo)一系列導(dǎo)致治療中止的不利影響?；焺┩ǔ閎cg療法失敗的患者而保留?；瘜W(xué)療法通常以膀胱內(nèi)方式應(yīng)用以使化療劑在腫瘤位置處濃縮并消除切除后的任何殘余瘤，同時(shí)避免藥物的全身性暴露。

4、在用于治療膀胱癌的臨床試驗(yàn)中使用的一種所述化療劑為吉西他濱。吉西他濱(2’,2’--二氟脫氧胞苷)是具有抗轉(zhuǎn)移性膀胱癌活性的嘧啶類似物。吉西他濱還可用于臨床試驗(yàn)以通過用各種周進(jìn)度表在膀胱中滴注來治療淺表性膀胱癌和nmibc。吉西他濱通常以范圍通常為溶于多達(dá)100ml鹽水中的500mg至2000mg的劑量，一周用1至2小時(shí)滴注一次或兩次，持續(xù)數(shù)周。

5、已知所述制劑在達(dá)到全部功效前從膀胱中排出。1至2小時(shí)的較短駐留時(shí)間限制了治療益處。此外，在達(dá)到治療性組織水平的嘗試中使用高濃度(40mg/ml)和高劑量(每滴注多達(dá)2克)，以便努力克服駐留時(shí)間限制。然而，膀胱內(nèi)高劑量吉西他濱的施用可導(dǎo)致顯著的全身吸收并且引起胃腸、膀胱和骨髓毒性，進(jìn)一步限制除局部耐受性問題之外的臨床效用。

6、文獻(xiàn)還報(bào)告了比起靜脈內(nèi)輸注(例如，用90分鐘)，通過推注(bolus?injection)進(jìn)行吉西他濱的靜脈內(nèi)全身施用(例如，用1至2分鐘)被患者更好地耐受。這表明吉西他濱的延長(zhǎng)暴露增加了毒性，并且應(yīng)被避免。

7、因此，仍然需要用于治療膀胱癌的改進(jìn)的藥物遞送方法和系統(tǒng)。例如，仍然需要在持續(xù)時(shí)期內(nèi)向患者施用治療水平的吉西他濱，同時(shí)避免或減輕已被觀察到限制吉西他濱臨床效用的毒性和耐受性問題。

8、簡(jiǎn)述

9、在一方面，提供一種包含吉西他濱的藥劑，所述藥劑用于通過向患者膀胱中局部施用吉西他濱以在膀胱中的尿液中達(dá)到吉西他濱的持續(xù)濃度來治療膀胱癌，所述吉西他濱的持續(xù)濃度足以在膀胱組織中產(chǎn)生吉西他濱的治療濃度，其中向所述患者膀胱中的局部施用處于1mg/天至約300mg/天的吉西他濱游離堿當(dāng)量(fbe)的中值平均量。在實(shí)施方案中，向所述患者膀胱中的局部施用處于1mg/天至200mg/天的吉西他濱(fbe)、5mg/天至100mg/天的吉西他濱(fbe)、10mg/天至50mg/天的吉西他濱(fbe)或15mg/天至25mg/天的吉西他濱(fbe)的中值平均量。在一種情況下，向所述患者膀胱中的局部施用處于約20mg/天的吉西他濱(fbe)的中值平均量。向所述患者膀胱中的局部施用可為連續(xù)的或間歇的。在實(shí)施方案中，連續(xù)的或間歇的施用是在1天至30天、1天至14天或1天至7天時(shí)期內(nèi)。

10、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，吉西他濱從膀胱內(nèi)藥物遞送裝置遞送到膀胱中，所述膀胱內(nèi)藥物遞送裝置在持續(xù)時(shí)期內(nèi)將吉西他濱連續(xù)地釋放到膀胱中的尿液中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，吉西他濱從施加至膀胱的包衣物質(zhì)遞送到膀胱中，所述包衣物質(zhì)(例如，粘膜粘著制劑)在持續(xù)時(shí)期內(nèi)將吉西他濱釋放到膀胱中的尿液中。在又一個(gè)實(shí)施方案中，通過部署到膀胱中的尿道導(dǎo)管或恥骨上導(dǎo)管來在持續(xù)時(shí)期內(nèi)將液體形式的吉西他濱泵送到膀胱中。

11、在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于向需要治療膀胱癌的患者施用吉西他濱的藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置通過以膀胱內(nèi)方式向所述患者的膀胱中施用吉西他濱以在膀胱中的尿液中達(dá)到吉西他濱的持續(xù)濃度，所述吉西他濱的持續(xù)濃度足以在膀胱的組織中產(chǎn)生吉西他濱的治療有效濃度。在具體實(shí)施方案中，藥物遞送裝置包括被配置用于膀胱內(nèi)插入的殼體和包含吉西他濱的劑型，其中所述殼體保持所述劑型并且被配置成將吉西他濱以對(duì)于治療前列腺在治療上有效的量來釋放到膀胱中，其中所述裝置被配置成以1mg/天至約300mg/天的吉西他濱的中值平均量來將吉西他濱釋放到膀胱中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述殼體在沒有預(yù)限定釋放孔的情況下釋放吉西他濱。在這個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的具體版本中，所述殼體通過擴(kuò)散穿過藥物可滲透性聚合物壁來釋放吉西他濱。含有吉西他濱并可控制地釋放吉西他濱的殼體可在保持形狀與部署形狀之間彈性變形，所述保持形狀被配置成使所述裝置保持在患者的膀胱中，所述部署形狀用于使所述裝置穿過患者的尿道。

12、在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療膀胱癌的方法，所述方法通過向患者膀胱中局部施用吉西他濱以在膀胱中的尿液中達(dá)到吉西他濱的持續(xù)濃度，所述吉西他濱的持續(xù)濃度足以在膀胱組織中產(chǎn)生吉西他濱的治療濃度。在實(shí)施方案中，向所述患者膀胱中的局部施用處于1mg/天至約300mg/天的吉西他濱(fbe)的中值平均量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括向患者施用至少第二治療劑。所述第二治療劑可以膀胱內(nèi)方式施用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法還包括以有效增強(qiáng)或以其他方式改變吉西他濱的溶解的量向膀胱中施用尿素或另一種溶解度改變劑。在實(shí)施方案中，第二治療劑和/或溶解度改變劑從釋放吉西他濱的膀胱內(nèi)裝置中釋放。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

技術(shù)特征：

1.一種包含吉西他濱的藥劑，其用于通過向患者膀胱中局部施用所述吉西他濱以在所述膀胱中的尿液中達(dá)到所述吉西他濱的持續(xù)濃度來治療膀胱癌，所述吉西他濱的所述持續(xù)濃度足以在所述膀胱組織中產(chǎn)生所述吉西他濱的治療濃度，

2.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用處于1mg/天至200mg/天的所述吉西他濱(fbe)的中值平均量。

3.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用處于5mg/天至100mg/天的所述吉西他濱(fbe)的中值平均量。

4.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用處于10mg/天至50mg/天的所述吉西他濱(fbe)的中值平均量。

5.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用處于15mg/天至25mg/天的所述吉西他濱(fbe)的中值平均量。

6.如權(quán)利要求1所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用處于約20mg/天的所述吉西他濱(fbe)的中值平均量。

7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用在1天至30天時(shí)期內(nèi)是連續(xù)的。

8.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用在1天至30天時(shí)期內(nèi)是間歇的。

9.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用在1天至14天時(shí)期內(nèi)是間歇的或連續(xù)的。

10.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用在1天至7天時(shí)期內(nèi)是連續(xù)的。

11.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述吉西他濱從膀胱內(nèi)藥物遞送裝置遞送到所述膀胱中，所述膀胱內(nèi)藥物遞送裝置在持續(xù)時(shí)期內(nèi)將所述吉西他濱連續(xù)地釋放到所述膀胱中的所述尿液中。

12.如權(quán)利要求11所述的藥劑，其中所述膀胱內(nèi)藥物遞送裝置在1天至14天的時(shí)期內(nèi)將所述吉西他濱連續(xù)地釋放到所述膀胱中的所述尿液中。

13.如權(quán)利要求12所述的藥劑，其中所述膀胱內(nèi)藥物遞送裝置包括殼體，所述殼體含有所述吉西他濱并可控地釋放所述吉西他濱，并且可在保持形狀與部署形狀之間彈性變形，所述保持形狀被配置成使所述裝置保持在患者膀胱中，所述部署形狀用于使所述裝置穿過所述患者的尿道。

14.如權(quán)利要求13所述的藥劑，其中所述殼體中含有的所述吉西他濱為非液體形式。

15.如權(quán)利要求14所述的藥劑，其中所述非液體形式選自由以下組成的組：片劑、顆粒劑、半固體、膠囊劑及其組合。

16.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述吉西他濱從施加至所述膀胱的包衣物質(zhì)遞送到所述膀胱中，所述包衣物質(zhì)在持續(xù)時(shí)期內(nèi)將所述吉西他濱釋放到所述膀胱中的所述尿液中。

17.如權(quán)利要求16所述的藥劑，其中所述包衣物質(zhì)包含粘膜粘著制劑。

18.如權(quán)利要求17所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用在1天至14天時(shí)期內(nèi)是連續(xù)的。

19.如權(quán)利要求17所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用在1天至7天時(shí)期內(nèi)是連續(xù)的。

20.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥劑，其中所述局部施用包括通過部署到所述膀胱中的尿道導(dǎo)管或恥骨上導(dǎo)管將液體形式的所述吉西他濱泵送到所述膀胱中。

21.如權(quán)利要求20所述的藥劑，其中向所述患者膀胱中的所述局部施用在1天至7天時(shí)期內(nèi)是連續(xù)的或間歇的。

22.一種藥物遞送裝置，其包括根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥劑，所述藥物遞送裝置被配置成在所述藥物遞送裝置插入所述膀胱中時(shí)釋放所述吉西他濱。

23.一種向需要治療膀胱癌的患者施用藥物的方法，所述方法包括：

24.如權(quán)利要求23所述的方法，其還包括向所述患者施用至少第二治療劑。

25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述第二治療劑以膀胱內(nèi)方式施用。

26.如權(quán)利要求23所述的方法，其還包括以有效增強(qiáng)或以其他方式改變所述吉西他濱的溶解的量向所述膀胱中施用尿素或另一種溶解度改變劑。

27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中尿素或其他溶解度改變劑從釋放所述吉西他濱的膀胱內(nèi)裝置中釋放。

28.一種藥物遞送裝置，其包括：

29.如權(quán)利要求28所述的裝置，其中所述殼體通過擴(kuò)散穿過藥物可滲透性聚合物壁來釋放所述吉西他濱。

30.如權(quán)利要求28所述的裝置，其中所述殼體在沒有預(yù)限定釋放孔的情況下釋放所述吉西他濱。

31.如權(quán)利要求28所述的裝置，其中所述殼體包括與藥物貯器連通的釋放孔口，所述吉西他濱連同以下藥劑包含在所述藥物貯器中：(i)粘度增強(qiáng)劑，(ii)滲透劑，或(iii)粘度增強(qiáng)劑與滲透劑的組合。

32.如權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述吉西他濱被提供于包含一種或多種片劑的第一區(qū)中，并且所述滲透劑和/或粘度增強(qiáng)劑被提供于包含一種或多種片劑的第二區(qū)中，其中所述第一和第二區(qū)是所述藥物貯器內(nèi)的分立空間。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)涉及用吉西他濱來治療膀胱癌的藥物遞送系統(tǒng)和方法。提供了用于向需要治療膀胱癌的患者施用吉西他濱的藥物遞送裝置和方法，所述藥物遞送裝置和方法通過以膀胱內(nèi)方式向所述患者的膀胱中施用吉西他濱以在所述膀胱中的尿液中達(dá)到所述吉西他濱的持續(xù)濃度，所述吉西他濱的所述持續(xù)濃度足以在所述膀胱的組織中產(chǎn)生所述吉西他濱的治療有效濃度。在實(shí)施方案中，向所述患者膀胱中的所述局部施用處于1mg/天至約300mg/天的所述吉西他濱(FBE)的中值平均量。

技術(shù)研發(fā)人員：丹尼斯·吉辛,李喜真,卡倫·丹尼爾
受保護(hù)的技術(shù)使用者：塔里斯生物醫(yī)藥公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8