本發(fā)明屬于骨植入物領域，特別涉及一種用于治療骨植入物無菌性松動的納米藥物及其制備方法。

背景技術：

1、骨植入物在骨折修復、關節(jié)置換等臨床治療領域中得到了廣泛應用。然而，骨植入物的長期穩(wěn)定性一直是臨床實踐中的一個重要問題。無菌性松動作為植入物失敗的一個主要原因，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并增加了進一步手術和治療的需求。無菌性松動是指植入物在未經(jīng)感染的情況下，由于骨與植入物間的界面失去穩(wěn)定性或固著力，導致植入物逐漸移位或松動的現(xiàn)象。該現(xiàn)象通常發(fā)生在骨植入物的長期使用過程中，尤其在關節(jié)置換手術后，表現(xiàn)為關節(jié)的疼痛、活動受限及功能喪失。

2、無菌性松動的發(fā)生機制復雜，通常與骨質(zhì)疏松、植入物與骨界面的生物力學應力、不良的骨愈合、以及患者個體差異等因素密切相關。當前臨床治療手段主要包括手術修復、骨重建和植入物更換等方法。然而，這些傳統(tǒng)治療手段不僅侵入性強，而且術后恢復期長，且無法完全解決骨科植入物無菌性松動的根本問題。對于一些患者來說，尤其是老年人或有基礎疾病的患者，反復的手術可能帶來較高的風險，并導致其生活質(zhì)量進一步下降。

3、在這一背景下，尋找一種能夠有效治療骨植入物無菌性松動的藥物治療方案，成為了醫(yī)學研究的重要方向?，F(xiàn)有的藥物治療方案主要集中在促進骨愈合、增強骨質(zhì)密度以及改善植入物與骨之間的生物力學接觸力。然而，這些治療方法往往只能起到輔助作用，并不能根本解決無菌性松動的問題。例如，常見的骨密度增強藥物雖然能夠一定程度上提高骨強度，但其對骨科植入物的穩(wěn)定性和骨界面粘附力的改善效果有限。此外，傳統(tǒng)的抗炎藥物雖然可以緩解局部的炎癥反應，但無法直接解決無菌性松動的發(fā)生機制。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種用于治療骨植入物無菌性松動的納米藥物及其制備方法，該納米藥物通過調(diào)節(jié)骨植入物周圍的生物反應，優(yōu)化局部骨代謝和骨愈合過程，緩解無菌性炎癥的發(fā)生發(fā)展。

2、本發(fā)明提供了一種用于治療骨植入物無菌性松動的納米藥物，所述納米藥物包括sting抑制劑c-176和層狀雙金屬氫氧化物ldh；所述c-176通過分子間作用力吸附于所述ldh空間結(jié)構的層間隙或表面。

3、優(yōu)選地，所述ldh為包含al和co的雙金屬氫氧化物，且al與co的摩爾比例為1:0.2-1:5。更優(yōu)選地，所述al與co的摩爾比例為1:3。所述ldh的微觀結(jié)構為單層或多層二維納米片結(jié)構，在一個維度的尺寸不大于10nm，在另一個二維尺度下，其最長徑不大于100nm。

4、優(yōu)選地，所述c-176與ldh的重量比為0.01:1-0.1：1。

5、進一步地，所述納米藥物還包括穩(wěn)定劑、分散介質(zhì)、滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。

6、優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑選自peg2000-cooh、透明質(zhì)酸、白蛋白中的至少一種。所述穩(wěn)定劑與ldh的重量比為0.01:1-0.1:1。

7、優(yōu)選地，所述分散介質(zhì)選自超純水、生理鹽水、pbs中的至少一種。

8、優(yōu)選地，所述納米藥物是納米懸浮液。所述納米藥物在所述納米懸浮液中的含量為0.1％-10％(w/v)，優(yōu)選為0.5％-2％(w/v)。

9、優(yōu)選地，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘氨酸或其鹽酸化物中的至少一種。所述滲透壓調(diào)節(jié)劑的加入量為0％-5％(w/v)，優(yōu)選為0.2％-2％(w/v)。

10、本發(fā)明還提供一種用于治療骨植入物無菌性松動的納米藥物的制備方法，包括如下步驟：

11、(1)將金屬硝酸鹽溶液與甲酰胺溶液混合反應，反應完成后的混合液進行離心清洗，得到ldh水溶液；

12、(2)將ldh水溶液與c-176溶液混合反應，然后進行離心清洗，得到用于治療骨植入物無菌性松動的納米藥物。

13、優(yōu)選地，所述步驟(1)中的金屬硝酸鹽包含硝酸鋁和硝酸鈷，且硝酸鋁與硝酸鈷的摩爾比為1:0.2-1:5，優(yōu)選摩爾比為1:3。

14、優(yōu)選地，所述步驟(1)的金屬硝酸鹽可以是無水化合物，也可以是其水合物。可例舉的例子：六水合硝酸鈷、九水合硝酸鋁。

15、優(yōu)選地，所述步驟(1)中的金屬硝酸鹽溶液與甲酰胺溶液的體積比為1:0.5-1:5，優(yōu)選體積比為1:1。

16、優(yōu)選地，所述步驟(1)的甲酰胺溶液的體積分數(shù)為20％-25％，溶劑為水。

17、優(yōu)選地，所述步驟(1)的混合方法為使用注射泵逐滴加入，滴加速度為1-2ml/min。

18、優(yōu)選地，所述步驟(1)的混合液的ph值為10-11。

19、優(yōu)選地，所述混合液的ph環(huán)境通過加入堿液來維持。所述堿液選自氫氧化鈉、氫氧化鉀等中的一種或多種。

20、優(yōu)選地，所述步驟(1)的混合反應溫度為60℃-100℃，優(yōu)選為80℃。

21、優(yōu)選地，所述步驟(2)中的c-176加入量為ldh的0.01-0.1(w/w)。

22、優(yōu)選地，所述步驟(2)的清洗溶劑為乙醇和去離子水，多次清洗可以選用不同的溶劑組合。

23、優(yōu)選地，所述步驟(2)的c-176溶液的溶劑為四氫呋喃-水的混合液。所述四氫呋喃-水的混合液中四氫呋喃的體積分數(shù)為20％-100％。

24、優(yōu)選地，所述步驟(2)的混合方法為磁力攪拌，混合時間為12h-24h，環(huán)境溫度為10℃-60℃。

25、優(yōu)選地，所述步驟(2)的清洗溶劑為去離子水。

26、進一步地，還包括對得到的用于治療骨植入物無菌性松動的納米藥物進行后處理，包括加入穩(wěn)定劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，調(diào)整納米藥物的濃度。

27、c-176是一種高效的sting(干擾素基因刺激因子)抑制劑小分子，通過共價靶向sting蛋白的跨膜半胱氨酸殘基cys91，阻斷其棕櫚?；投嗑垠w形成，從而抑制i型干擾素(ifn)和炎癥性細胞因子的產(chǎn)生。該藥物在多種炎癥性疾病模型中表現(xiàn)出顯著的抗炎作用，包括炎癥性疼痛、類風濕性關節(jié)炎和急性腎損傷等，通過調(diào)控sting通路減輕組織炎癥和損傷。

28、另一方面，層狀雙金屬氫氧化物(layered?double?hydroxides，也稱ldh)是一種陰離子插層材料，由帶正電的金屬氫氧化物層和層間陰離子組成，具有高比表面積、良好的化學穩(wěn)定性和可調(diào)控的組成。ldh納米片在抗氧化方面表現(xiàn)出優(yōu)異性能，通過捕獲自由基、催化分解過氧化物等機制，有效清除活性氧自由基，減輕氧化應激。此外，ldh可以吸附清除周圍的游離dna，減少sting通路的激活來減輕炎癥。另外，ldh納米片還可作為納米藥物載體調(diào)控釋放藥物，增強治療效果。

29、本發(fā)明中c-176在骨植入物引起的無菌性炎癥疾病模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的抗炎作用，進而調(diào)節(jié)局部骨代謝過程。將其與ldh結(jié)合使用，結(jié)果驚奇地發(fā)現(xiàn)，c-176與ldh組裝形成的納米藥物有利于解決上述問題。

30、術語ldh是一類具有層狀微觀結(jié)構的納米片，通常由帶正電荷的二維層板和位于層間的可交換陰離子及水分子組成。化學通式一般表示為m(ii)1-xm(iii)x(oh)2(a)·mh2o，其中m(ii)代表二價金屬陽離子，如mg2+、zn2+等；m(iii)代表三價金屬陽離子，如al3+、fe3+等；a表示層間陰離子，可以是co32-、no3-、cl-或其他有機或無機陰離子；x是m(iii)與總金屬離子摩爾比，m表示水分子的數(shù)量。通過調(diào)整合成條件或進行后處理，可以對ldh的物理化學性質(zhì)進行調(diào)控，以滿足特定的應用需求，比如藥物載體、吸附劑、催化劑等。

31、術語單層二維納米片結(jié)構是指其厚度在一個或兩個維度上被限制在納米尺度(通常為1-100納米)，而在另外兩個維度上可以延伸到宏觀尺度。當提到“單層”時，意味著這些納米片的厚度大約相當于一個原子層或者幾個原子層的厚度，這使得它們具有高比表面積。

32、有益效果

33、(1)本發(fā)明的納米藥物通過局部給藥途徑進行應用。在局部應用的情況下，藥物可以通過專業(yè)設備精準輸送至植入物周圍的骨組織，達到快速而高效的治療效果。

34、(2)本發(fā)明能夠顯著減少骨植入物無菌性炎癥的發(fā)生和植入物松動的發(fā)展，并改善患者的臨床預后。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有較高的臨床適應性，尤其適用于那些無法進行手術治療的患者。此外，本發(fā)明的使用方法操作簡便，副作用小，能夠有效提高患者的生活質(zhì)量，降低治療費用。