本發(fā)明屬于藥物治療領(lǐng)域，具體涉及茴香霉素在制備治療遺傳性血色病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、遺傳性血色病是一種常染色體隱性遺傳病，90％的遺傳性血色病是由于hfe基因點(diǎn)突變，導(dǎo)致其蛋白序列中第282位半胱氨酸突變?yōu)槔野彼?c282y)。其病理特征為鐵過量攝取，以及鐵沉積在肝臟、心臟、內(nèi)分泌腺體等組織，導(dǎo)致器官損傷。其中肝臟是最常被累及的器官，通常伴隨脂肪肝和肝硬化，甚至導(dǎo)致肝癌。因此，遺傳性血色病的本質(zhì)是一種與鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)的鐵過載綜合征。

2、肝臟中，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌的鐵調(diào)素(hepcidin，基因名hamp)在機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用，其與十二指腸上皮細(xì)胞細(xì)胞膜上的泵鐵蛋白結(jié)合，通過調(diào)控泵鐵蛋白的內(nèi)吞并降解來精確調(diào)節(jié)吸收(小腸)、儲(chǔ)存(肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)和利用(大部分用于紅骨髓造血)之間的鐵穩(wěn)態(tài)平衡。由于遺傳缺陷導(dǎo)致的低水平鐵調(diào)素表達(dá)則是遺傳性血色病發(fā)生和發(fā)展的重要因素。

3、鐵調(diào)素受到肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的骨形成蛋白6(bmp6)調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)鐵含量增加時(shí)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)表達(dá)并分泌bmp6，bmp6與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜上的bmp受體結(jié)合后，使細(xì)胞內(nèi)smad蛋白磷酸化，磷酸化的smad1/5/8與胞質(zhì)內(nèi)smad4結(jié)合，形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)移、定位至細(xì)胞核，從而激活鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄。鐵調(diào)素和bmp6的缺失或者失活突變都將導(dǎo)致鐵代謝失衡，從而導(dǎo)致鐵過載相關(guān)疾病，例如血色病的發(fā)生。

4、目前，對(duì)于遺傳性血色病的治療方法還十分有限，主要包括放血療法、口服或靜脈注射鐵螯合劑以及針對(duì)并發(fā)癥的治療。但對(duì)于有嚴(yán)重貧血、心衰及無法耐受的患者，靜脈放血療法并不可行，而鐵螯合劑去鐵胺和去鐵酮因其價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)嚴(yán)重及治療依從性差而趨于淘汰。因此，尋找更佳有效治療遺傳性血色病的藥物尤為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于提供茴香霉素在制備治療遺傳性血色病的藥物中的新應(yīng)用。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案包括：

3、本發(fā)明提供了茴香霉素在制備治療遺傳性血色病的藥物中的新應(yīng)用。

4、所述茴香霉素的結(jié)構(gòu)如式i所示：

5、

6、茴香霉素(anisomycin)，cas號(hào)：22862-76-6，分子量：265.30，化學(xué)名稱為(2r,3s,4s)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,4吡咯烷二醇3-乙酸甲酯，其是從灰鏈霉菌中分離出的一種吡咯烷類抗生素。茴香霉素是一種有效的蛋白質(zhì)合成抑制劑，通過抑制肽基轉(zhuǎn)移酶80核糖體系統(tǒng)干擾蛋白質(zhì)和dna合成。其也是一種jnk激活劑，可增強(qiáng)磷酸化jnk。在臨床上，茴香霉素被用于治療毛滴蟲引起的陰道炎和阿米巴原蟲引起的痢疾等疾病。此外，其也被廣泛用于防治植物的真菌病害。發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)茴香霉素可刺激肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)bmp6，從而在體內(nèi)促進(jìn)肝臟分泌鐵調(diào)素，可以降低遺傳性血色病小鼠肝臟鐵負(fù)載，用于治療遺傳性血色病的用途。

7、進(jìn)一步，所述遺傳性血色病為與hfe基因相關(guān)的遺傳性血色病。

8、進(jìn)一步，所述藥物通過以下途徑治療遺傳性血色?。?/p>

9、1)上調(diào)肝臟中bmp6的表達(dá)；和/或

10、2)上調(diào)肝臟中鐵調(diào)素的表達(dá)；和/或

11、3)降低鐵在十二指腸中的吸收；和/或

12、4)降低血清鐵水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度；和/或

13、5)降低肝臟鐵含量；和/或

14、6)改善肝臟鐵沉積。

15、進(jìn)一步，所述藥物通過激活bmp6/smad1/5信號(hào)通路，上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)。

16、進(jìn)一步，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

17、進(jìn)一步，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、泡騰片、顆粒劑、散劑、分散片、口服液、丸劑或注射劑。對(duì)于上述各劑型可以按照現(xiàn)有技術(shù)中的常規(guī)方法進(jìn)行制備。另外，本發(fā)明所述藥物的活性成分可以僅為茴香霉素，也可以為茴香霉素和其他活性成分的組合。

18、本發(fā)明有益效果：

19、本發(fā)明公開了茴香霉素在制備治療遺傳性血色病的藥物中的新應(yīng)用。茴香霉素具有促進(jìn)肝臟鐵調(diào)素表達(dá)的作用，從而降低血清鐵水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、降低肝臟鐵水平、改善肝臟鐵沉積，用于治療遺傳性血色病。研究其作用機(jī)理，發(fā)現(xiàn)茴香霉素通過上調(diào)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的鐵調(diào)素的關(guān)鍵調(diào)控因子bmp6的表達(dá)，從而激活肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞smad1/5信號(hào)通路，促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌鐵調(diào)素，實(shí)現(xiàn)遺傳性血色病的治療應(yīng)用，具有很好的商業(yè)應(yīng)用前景和科研價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.茴香霉素在制備治療遺傳性血色病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述茴香霉素的結(jié)構(gòu)如式i所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述遺傳性血色病為與hfe基因相關(guān)的遺傳性血色病。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物通過以下途徑治療遺傳性血色?。?/p>

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，通過激活bmp6/smad1/5信號(hào)通路，上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、泡騰片、顆粒劑、散劑、分散片、口服液、丸劑或注射劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了茴香霉素在制備治療遺傳性血色病的藥物中的應(yīng)用。茴香霉素具有促進(jìn)肝臟鐵調(diào)素表達(dá)的作用，從而降低肝臟鐵水平，用于治療遺傳性血色病。研究其作用機(jī)理，發(fā)現(xiàn)茴香霉素通過上調(diào)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的鐵調(diào)素的關(guān)鍵調(diào)控因子BMP6的表達(dá)，從而促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌鐵調(diào)素，實(shí)現(xiàn)遺傳性血色病的治療應(yīng)用，具有很好的商業(yè)應(yīng)用前景和科研價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：徐安健,李艷萌,楊鵬耀
受保護(hù)的技術(shù)使用者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8