本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及a-443654在制備多黏菌素增效劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、多黏菌素類抗菌藥物屬于多肽類抗生素，是目前治療臨床革蘭氏陰性細(xì)菌感染最重要的抗菌藥物之一，特別是對臨床多重耐藥綠膿桿菌、肺炎克雷伯氏菌、大腸桿菌和鮑曼不動桿菌尤為有效。臨床應(yīng)用，主要分為多黏菌素為多黏菌素a、多黏菌素b、多黏菌素c、多黏菌素d或多黏菌素e五種。然而，多黏菌素類藥物臨床應(yīng)用往往具有較窄的治療窗，即治療劑量和毒性劑量極為接近，因而臨床應(yīng)用多黏菌素治療往往會導(dǎo)致多種毒副作用，如神經(jīng)毒性、免疫毒性、腎毒性、肺毒性等副作用，這些毒副作用嚴(yán)重影響其治療指數(shù)，限制了多黏菌素類藥物產(chǎn)品的開發(fā)和臨床應(yīng)用。

2、目前，臨床上還沒有有效預(yù)防和改善這些毒副作用的方法和技術(shù)，一旦發(fā)生，需停止用藥來控制毒副作用，嚴(yán)重影響臨床治愈率。因此，開發(fā)針對多黏菌素的減毒增效劑，進(jìn)一步減少多黏菌素藥物的使用濃度，對提高臨床多黏菌素類藥物治療指數(shù)和相關(guān)制劑開發(fā)具有重要的價值。

3、近年來，大腸桿菌等致病菌攜帶多黏菌素耐藥基因(mcr)質(zhì)粒的出現(xiàn)和傳播，導(dǎo)致部分革蘭氏陰性菌對多黏菌素產(chǎn)生耐藥。這些因素嚴(yán)重限制了多黏菌素在臨床上的應(yīng)用。因此，開發(fā)有效的多黏菌素增效劑，已經(jīng)成為臨床治療多重耐藥革蘭氏陰性細(xì)菌感染的重要研究方向。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個化合物能夠協(xié)同增效黏菌素的抗菌活性，比如益康唑能夠協(xié)同增效黏菌素對多重耐藥鮑曼不動桿菌的協(xié)同抗菌活性。學(xué)者們也發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可以作為多黏菌素增效劑協(xié)同增效黏菌素對肺炎克雷伯氏菌的抗菌活性。但是，現(xiàn)有技術(shù)中尚無既能夠同時降低黏菌素毒性作用，又能提高其抗菌活性的活性物質(zhì)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供a-443654在制備多黏菌素增效劑中的應(yīng)用。

2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了a-443654在制備多黏菌素增效劑中的應(yīng)用。

4、優(yōu)選的，所述多黏菌素為多黏菌素a、多黏菌素b、多黏菌素c、多黏菌素d或多黏菌素e。

5、本發(fā)明還提供了一種抑菌組合物，包括a-443654和多黏菌素。

6、優(yōu)選的，所述a-443654和多黏菌素的質(zhì)量比為4～200：1。

7、優(yōu)選的，所述a-443654在所述組合物中的終濃度為0.5～50μg/ml；所述多黏菌素在所述組合物中的終濃度為0.04～4μg/ml。

8、本發(fā)明還提供了所述的抑菌組合物在制備抗細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。

9、優(yōu)選的，所述細(xì)菌為革蘭氏陰性菌。

10、優(yōu)選的，所述革蘭氏陰性菌為大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或沙門氏菌。

11、本發(fā)明還提供了一種抗細(xì)菌感染的藥物，包括所述的抑菌組合物。

12、優(yōu)選的，所述抗細(xì)菌感染的藥物的劑型為膠囊劑、片劑、注射劑或口服劑。

13、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：

14、通過本發(fā)明的實驗發(fā)現(xiàn)，a-443654和多黏菌素聯(lián)用對于大腸桿菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、沙門氏菌等多種革蘭氏陰性菌以及多種耐藥菌的生長都有優(yōu)異的抑制功效，優(yōu)于多黏菌素單用的抑菌效果，增強(qiáng)了多黏菌素的抗菌功效。

15、本發(fā)明提供了a-443654的新用途，將其作為多黏菌素的增效劑協(xié)同使用，可降低多黏菌素類抗生素的用藥劑量，從而減輕了藥物的毒副作用，并提升多黏菌素的抗菌效果，可使多黏菌素恢復(fù)對耐藥細(xì)菌的抗菌作用，能有效治療細(xì)菌感染特別是耐藥性細(xì)菌感染，具有實際的臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)特征：

1.a-443654在制備多黏菌素增效劑中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述多黏菌素為多黏菌素a、多黏菌素b、多黏菌素c、多黏菌素d或多黏菌素e。

3.一種抑菌組合物，其特征在于，包括a-443654和多黏菌素。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述a-443654和多黏菌素的質(zhì)量比為4～200：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述a-443654在所述組合物中的終濃度為0.5～50μg/ml；所述多黏菌素在所述組合物中的終濃度為0.04～4μg/ml。

6.權(quán)利要求3～5任一項所述的抑菌組合物在制備抗細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述細(xì)菌為革蘭氏陰性菌。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述革蘭氏陰性菌為大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌或沙門氏菌。

9.一種抗細(xì)菌感染的藥物，其特征在于，包括權(quán)利要求3～5任一項所述的抑菌組合物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的抗細(xì)菌感染的藥物，其特征在于，所述抗細(xì)菌感染的藥物的劑型為膠囊劑、片劑、注射劑或口服劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及A?443654在制備多黏菌素增效劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的目的在于提供A?443654在制備多黏菌素增效劑中的應(yīng)用。本發(fā)明將A?443654作為多黏菌素的增效劑使用，可降低多黏菌素類抗生素的用藥劑量，從而減輕了藥物的毒副作用，并提升多黏菌素的抗菌效果，可使多黏菌素恢復(fù)對耐藥細(xì)菌的抗菌作用，有效治療細(xì)菌感染特別是耐藥性細(xì)菌感染，具有實際的臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)研發(fā)人員：王雪楊,茹鵬輝,林展,李嘉琛,張賀偉,朱金鳳
受保護(hù)的技術(shù)使用者：洛陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/8