本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備含氟仲胺的方法。
背景技術(shù)：
仲胺是一種非常重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于醫(yī)藥、農(nóng)藥及天然產(chǎn)物分子中。伯胺的烷基化是制備仲胺的一種基礎(chǔ)但又重要的手段。從二十世紀(jì)中期以來(lái)，含氟化合物在各個(gè)領(lǐng)域中的重要性越來(lái)越凸顯出來(lái)，尤其是在生命科學(xué)領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過(guò)20％的已批準(zhǔn)的藥物以及30-40％的商品化的農(nóng)藥是含氟的。我們?cè)O(shè)想如果在伯胺中引入含氟烷基鏈，制備的含氟仲胺有可能會(huì)具有某些特殊的藥物活性。因此對(duì)于含氟仲胺制備的研究不僅具備理論上的意義，在實(shí)際應(yīng)用上也意義深遠(yuǎn)。
目前含氟仲胺的制備方法主要如下：1)鹵代含氟烷烴或者擬鹵代含氟烷烴作為烷基化試劑：伯胺與含氟烷基化試劑反應(yīng)生成相應(yīng)的含氟仲胺(如式a)。該方法的缺點(diǎn)是含氟鹵代烷烴的毒性較高，反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性也較差，生成的廢酸需要化學(xué)當(dāng)量的堿作為縛酸劑。此外，很多含氟烷基化試劑不是商業(yè)可得的，需要提前制備。2)含氟脂肪醛作為烷基化試劑：含氟脂肪醛先與伯胺發(fā)生縮合反應(yīng)，得到含氟亞胺產(chǎn)物，再經(jīng)還原得到含氟仲胺(如式b)。該反應(yīng)的缺陷是反應(yīng)需要兩步，步驟經(jīng)濟(jì)性較差，且含氟脂肪醛大多不穩(wěn)定，具有揮發(fā)性，且大多不是商業(yè)可得的。3)鹵素交換制備含氟仲胺：伯胺與鹵代酸酐反應(yīng)制備鹵代酰胺，經(jīng)鹵素交換制得氟代酰胺，最后經(jīng)還原制得含氟仲胺(如式c)。該類(lèi)反應(yīng)缺點(diǎn)主要是步驟繁瑣，效率比較低。
轉(zhuǎn)移氫化胺烷基化是一種比較新穎的反應(yīng)類(lèi)型，其具體的反應(yīng)機(jī)理是：在過(guò)渡金屬的作用下，醇發(fā)生脫氫生成醛同時(shí)生成還原性金屬氫化物，接著原位生成的醛與體系中的伯胺發(fā)生縮合反應(yīng)，形成亞胺中間體，最后亞胺中間體被第一步形成的金屬氫化物還原，得到最終烷基化產(chǎn)物。
醇作為烷基化試劑，相比于醛或者鹵代物，具有來(lái)源豐富，性質(zhì)穩(wěn)定，經(jīng)濟(jì)性好等優(yōu)點(diǎn)。以醇作為烷基化試劑，在過(guò)渡金屬催化下實(shí)現(xiàn)對(duì)伯胺的烷基化的研究也成為了近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。然而，目前的研究大多集中于烷基醇，芳基醇，氨基醇等底物，對(duì)于氟醇的研究則少得多。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于，提供一種過(guò)渡金屬催化下，氟化醇作為氟烷基源合成含氟仲胺類(lèi)化合物的方法。
為了解決上述技術(shù)問(wèn)題提供技術(shù)方案如下：
一種制備含氟仲胺的方法，包括下列步驟：
將催化量的過(guò)渡金屬銥催化劑、堿混合加入有機(jī)溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入式I伯胺類(lèi)化合物，式II氟化醇類(lèi)化合物，90-100℃加熱，攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，柱層析純化后得到含氟仲胺類(lèi)化合物式III。
具體反應(yīng)式如下：
式I、式II中的取代基R，Rf各自獨(dú)立，R選自芳基、C3～C10的烷基、C3～C10的烷氧基，Rf選自末端為CH2F、CHF2、或CF3的含氟烷基鏈。
本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)相比，具有顯著優(yōu)點(diǎn)：
(1)本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中，含氟烷基化試劑毒性大、不穩(wěn)定、需要提前制備，反應(yīng)操作復(fù)雜，步驟繁瑣等缺陷，并可獲得可觀的收率。
(2)本發(fā)明提供的方法中氟烷基化試劑為氟化醇，該類(lèi)試劑已實(shí)現(xiàn)商品化、容易獲得、且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、毒性低。同時(shí)，該方法一步就可以完成反應(yīng)，具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性，節(jié)能環(huán)保，操作簡(jiǎn)單。實(shí)現(xiàn)了伯胺類(lèi)化合物直接氟烷基化制備含氟仲胺類(lèi)化合物。
(3)使用商品化的[Cp*IrCl2]2作為催化劑，反應(yīng)過(guò)程中不需要再加入配體，體系容易實(shí)現(xiàn)。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
實(shí)施例1
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，苯胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和甲苯0.5mL，加熱至100℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為76％
實(shí)施例2
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，苯胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，三乙胺0.03mmol和甲苯0.5mL，加熱至100℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為75％。
實(shí)施例3
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，苯胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和二氧六環(huán)0.5mL，加熱至100℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為75％。
實(shí)施例4
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，苯胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為79％。
實(shí)施例5
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，正戊胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為70％。
實(shí)施例6
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，2-苯氧基乙胺0.3mmol，氟乙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為81％。
實(shí)施例7
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，苯胺0.3mmol，3，3，3-三氟-1-丙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為75％。
實(shí)施例8
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，苯胺0.3mmol，3，3，3-三氟-1-丁醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為83％。
實(shí)施例9
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，苯胺0.3mmol，3，3-二氟-1-丙醇0.45mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至100℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為45％。
實(shí)施例10
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往耐壓管中依次加入[Cp*IrCl2]20.006mmol，苯胺0.3mmol，3，3-二氟-1-丙醇0.33mmol，碳酸氫鈉0.006mmol和叔戊醇0.5mL，加熱至90℃并反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，加入少量水，15mL乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，接著飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得仲胺收率為85％。