本發(fā)明涉及醫(yī)藥，更具體地說，它涉及一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥及其用途。

背景技術(shù)：

1、貓冠狀病毒(fcov)在貓中廣泛存在，全世界估計(jì)有40-80％的貓攜帶該病毒。在自然界中，fcov以兩種不同的生物型存在：貓腸道冠狀病毒(fecv)和貓傳染性腹膜炎病毒(fipv)，后者是前者的突變形式，這種轉(zhuǎn)變的機(jī)制仍不完全清楚，但與貓的免疫反應(yīng)、病毒的遺傳變異以及環(huán)境因素等都有關(guān)系。fecv感染的貓大多數(shù)是無癥狀的，但fipv感染容易侵入其他器官，發(fā)展成傳染性腹膜炎(fip)。

2、fip分為干性(非滲出性)和濕性(滲出性)，濕性fip表現(xiàn)為腹腔或胸腔內(nèi)有大量液體積聚，導(dǎo)致明顯的腹脹或呼吸困難；而干性fip則表現(xiàn)為更多的局部病變，如眼睛、神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟器官的炎癥，癥狀多樣，可能包括體重下降、食欲減退、發(fā)熱等。

3、發(fā)病率：①fip的發(fā)病率在感染貓冠狀病毒的貓中約為7.8-12％；②在單貓家庭中，貓冠狀病毒的感染率高達(dá)50％，而在多貓環(huán)境中，這一比例可以上升到80-90％；③綜上，單貓的fip的總體發(fā)病率約為3.9-6％，多貓的fip的總體發(fā)病率約為6.6-10.2％

4、此病好發(fā)于3-9個(gè)月的年輕貓，尤其常發(fā)于群聚飼養(yǎng)的貓群。病程可能是突發(fā)性(幼貓較常發(fā)生)或緩慢且持續(xù)數(shù)周。本病致死率高達(dá)95％，前期診斷存在一定難度，一般認(rèn)為唯有組織病理學(xué)檢查才能100％確診。在治療上，目前沒有針對(duì)fip的特效藥物。一旦發(fā)現(xiàn)感染，通常采取支持療法：強(qiáng)制進(jìn)食(以食道或胃管)，輸液以矯正脫水，胸腔穿刺術(shù)以舒緩呼吸癥狀等。也常使用抑制免疫和抗炎癥藥物，如高劑量類固醇、細(xì)胞毒性藥物等。

5、近年來，抗病毒藥物的研發(fā)為fip的治療帶來了新的希望。吉利德公司開發(fā)的gs-441524被證實(shí)對(duì)fip病毒有顯著抑制作用(wo2018169946)。臨床研究顯示，無論是對(duì)濕性還是干性傳腹，gs-441524都具有非常好的臨床控制效果，使用gs-441524的貓?jiān)诮邮苤委熀?，癥狀明顯改善，生存率顯著提高。

6、但gs-441524因其半衰期短，生物利用度低，治療貓傳腹的周期較長(zhǎng)，大約需要用上3個(gè)月，總費(fèi)用較高。目前該藥物在國內(nèi)都沒有已批準(zhǔn)上市的原研藥產(chǎn)品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種可有效抑制病毒復(fù)制且半衰期長(zhǎng)的活性成分，及其在抗病毒，如冠狀病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、黃病毒科病毒和絲狀病毒科病毒，特別是貓冠狀病毒中的用途。

2、在一方面，本發(fā)明提供一種式ⅰ所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥：

3、

4、其中，

5、r1選自h，-c(＝o)r5，-c(＝o)or5或任選地被一個(gè)或多個(gè)r6取代的c1-c8烷基；優(yōu)選地，r1為正戊氧羰基；

6、r2選自h、-c(＝o)r6、-c(＝o)or6、-c(＝o)nr6r7、-c(＝o)sr6、-s(o)r6、

7、-s(o)r6、-s(o)(or6)、-s(o)2(or6)、-sonr6r7或

8、y為o或s；

9、w1和w2各自獨(dú)立選自式ⅰa的基團(tuán):

10、

11、其中:

12、每個(gè)x獨(dú)立選自o、or5、nr5、n(o)(r5)、n(or5)、n(o)(or5)、n-nr5、s-s、s(o)或s(o)2；優(yōu)選地，r2為h；

13、r3和r4各自獨(dú)立選自h、or5、n(r5)2、n3、cn、no2、s(o)nr5、鹵素、c1-c8烷基、c4-c8碳環(huán)基烷基、c1-c8取代的烷基、c2-c8鏈烯基、c2-c8取代的鏈烯基、c2-c8炔基、c2-c8取代的炔基或芳基c1-c8烷基；或r3和r4形成一個(gè)c4-c16的碳環(huán)、c4-c16的不飽和碳環(huán)、c4-c16的碳氧雜環(huán)、c4-c16的碳氮雜環(huán)或c4-c16的碳硫雜環(huán)；

14、每個(gè)n獨(dú)立為0、1或2；

15、r5選自h、c1-c8烷基、c2-c8鏈烯基、c2-c8炔基、芳基c1-c8烷基、c4-c8碳環(huán)基烷基、-c(＝o)r6、-c(＝o)or6、-oc(＝o)r6、-c(＝o)nr6r7，-c(＝o)sr6，-sc(＝o)r6，-s(o)r6，-s(o)r6，-s(o)(or6)，-s(o)2(or6)或-sonr6r7；

16、r6和r7各自獨(dú)立選自-cn、-oh、-or5、-nr5r5、鹵素、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

17、上述r1、r2、r3和r4不同時(shí)為h。

18、優(yōu)選地，化合物為式ⅱ至式ⅵ所示的化合物中的一種或多種組合：

19、

20、其中，

21、r1選自h，-c(＝o)r5，-c(＝o)or5或任選地被一個(gè)或多個(gè)r6取代的c1-c8烷基；優(yōu)選地，r1為正戊氧羰基；

22、r2選自h、-c(＝o)r6、-c(＝o)or6、-c(＝o)nr6r7、-c(＝o)sr6、-s(o)r6、

23、-s(o)r6、-s(o)(or6)、-s(o)2(or6)、-sonr6r7或

24、y為o或s；

25、w1和w2各自獨(dú)立選自式ⅰa的基團(tuán):

26、

27、其中:

28、每個(gè)x獨(dú)立選自o、or5、nr5、n(o)(r5)、n(or5)、n(o)(or5)、n-nr5、s-s、s(o)或s(o)2；優(yōu)選地，r2為h；

29、r5選自h、c1-c8烷基、c2-c8鏈烯基、c2-c8炔基、芳基c1-c8烷基、c4-c8碳環(huán)基烷基、-c(＝o)r6、-c(＝o)or6、-oc(＝o)r6、-c(＝o)nr6r7，-c(＝o)sr6，-sc(＝o)r6，-s(o)r6，-s(o)r6，-s(o)(or6)，-s(o)2(or6)或-sonr6r7；

30、r6和r7各自獨(dú)立選自-cn、-oh、-or5、-nr5r5、鹵素、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；

31、上述r1、r2不同時(shí)為h。

32、優(yōu)選地，化合物為化合物c1至化合物c35中的一種或多種組合：

33、

34、

35、另一方面，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，該藥物組合物包括如上任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或其溶劑化物或其前藥，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。

36、進(jìn)一步的，藥學(xué)上可接受的賦形劑包括粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑中的至少一種。

37、進(jìn)一步的，藥學(xué)上可接受的載體包括乳膏、乳劑、凝膠、脂質(zhì)體和納米顆粒中的至少一種。

38、又一方面，本發(fā)明提供的上述任一所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或其溶劑化物或其前藥或上述任一所述的藥物組合物，可應(yīng)用于預(yù)防、抑制和治療病毒感染所致疾病的口服藥物或注射藥物的制備。

39、進(jìn)一步的，所述病毒為感染哺乳動(dòng)物的冠狀病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、黃病毒科病毒和絲狀病毒科病毒。

40、進(jìn)一步的，所述冠狀病毒包括貓腸道冠狀病毒(fecv)、貓傳染性腹膜炎病毒(fipv)或豬流行性腹瀉病毒(pedv)。

41、進(jìn)一步的，所述病毒感染所致疾病為貓腸道冠狀病毒(fecv)感染引起的貓腸炎、貓傳染性腹膜炎病毒(fipv)感染引起的貓傳染性腹膜炎或豬流行性腹瀉病毒(pedv)感染引起的豬流行性腹瀉。

42、進(jìn)一步的，所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或其溶劑化物或其前藥或藥物組合物適用于口服施用或注射施用。

43、進(jìn)一步的，所述口服施用或注射施用的受試者為哺乳動(dòng)物，包括貓、豬、鼠或狗，優(yōu)選為貓。

44、本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或其溶劑化物或其前藥或藥物組合物，在施用至哺乳動(dòng)物后，至少具有以下優(yōu)點(diǎn)中的一個(gè)：良好的口服或注射生物利用度、較長(zhǎng)的半衰期。鑒于上述特點(diǎn)，本發(fā)明提供的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物或其溶劑化物或其前藥或藥物組合物還可以應(yīng)用于制備預(yù)防、抑制和治療病毒感染所致疾病的口服藥物或注射藥物。