本發(fā)明涉及醫(yī)藥，尤其涉及一種高純度和高收率的芐氧吡啶類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、侵襲性真菌?。╥fd）作為一類致死率極高的真菌感染性疾病，其發(fā)病率與死亡率近年來顯著攀升。真菌細(xì)胞壁的核心成分包括葡聚糖、幾丁質(zhì)及甘露糖蛋白，其中糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白（gpi-ap）通過錨定于細(xì)胞膜與細(xì)胞壁，介導(dǎo)甘露糖蛋白與葡聚糖的共價連接，對維持細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)、宿主黏附及形態(tài)調(diào)控至關(guān)重要。gwt1作為gpi生物合成通路中的關(guān)鍵乙酰化酶，直接參與gpi前體的生成。當(dāng)其活性被抑制時，gpi-ap合成受阻，導(dǎo)致真菌表面甘露糖蛋白無法錨定于細(xì)胞壁，從而破壞細(xì)胞壁完整性并削弱真菌對宿主組織的黏附能力，最終發(fā)揮抗真菌效應(yīng)。

2、式（1）

3、式（1）所示化合物為新型氨基吡啶類抗ifd藥物，其對念珠菌屬、隱球菌屬及曲霉菌屬均表現(xiàn)出顯著抑菌活性，可有效提升念珠菌血癥模型小鼠的存活率，并在念珠菌性陰道感染模型中展現(xiàn)出突出的治療潛力

4、芐氧吡啶化合物式（2）作為式（1）的重要組成片段，為關(guān)鍵的起始原料，結(jié)構(gòu)式如下：

5、式（2）

6、目前現(xiàn)有文獻(xiàn)報道該化合物的合成方法較少，并沒有完全商業(yè)化，而且現(xiàn)有的合成方法中存在一定的缺點(diǎn)：操作繁瑣，純度低，雜質(zhì)大，收率低，成本高，三廢高，不適用工業(yè)化生產(chǎn)。

7、現(xiàn)有的制備式（2）的方法包括以下幾種：

8、方法1：ep2065377a1公開了一種制備式（2）的方法，

9、

10、以對羥基苯甲酸甲酯和2-（羥甲基）吡啶為原料在三苯基膦和dead作用下發(fā)生?mitsunobu反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體1，然后關(guān)鍵中間體1在氫化鋁鋰或鈉氫作用下得到關(guān)鍵中間體2，關(guān)鍵中間體2在三苯基膦和四氯化碳作用下發(fā)生氯代反應(yīng)，最終后處理經(jīng)柱層析得到式（2）。

11、該方法主要存在以下缺點(diǎn)：該方法路線長，使用試劑價格昂貴，使用氫化鋁鋰或鈉氫試劑易發(fā)生易燃易爆風(fēng)險，使用了毒性較大的試劑四氯化碳，純化使用柱層析，生產(chǎn)成本高，三廢高污染大，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

12、方法2：us2007105904a1公開了一種制備式（2）的方法，

13、

14、以2-氟吡啶和對苯二甲醇為原料，在鈉氫作用下進(jìn)行取代反應(yīng)后得到的中間體，在經(jīng)三苯基膦和四氯化碳作用下發(fā)生氯代反應(yīng)，最終后處理經(jīng)柱層析得到式（2）。

15、該方法主要存在以下缺點(diǎn)：該路線使用鈉氫試劑易發(fā)生易燃易爆風(fēng)險，使用了毒性較大的試劑四氯化碳，兩步后處理均純化使用柱層析，生產(chǎn)成本高，三廢高污染大，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

16、方法3：wo2023241507a1的實(shí)施例1中公開了一種制備式（2）的方法，該方法路線與us2007105904a1一致。

17、該方法主要存在以下缺點(diǎn)：雖然使用了叔丁醇鉀代替了鈉氫或者氫化鋁鋰，用二氯亞楓代替了四氯化碳/三苯基膦，但該專利的化合物int-1和式（2）均為濃縮干得到產(chǎn)品，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且產(chǎn)物固相形態(tài)發(fā)粘、批次穩(wěn)定性差，收率較低，純度低，難以滿足gmp規(guī)模化生產(chǎn)要求；尤其是式（2）的有關(guān)物質(zhì)中對苯二甲醇、雜質(zhì)a和雜質(zhì)b殘留較大，其中式（2）中的sm2殘留在后續(xù)步驟中與鹽酸進(jìn)一步發(fā)生氯代反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)a和b，額外地增加了累積風(fēng)險，經(jīng)qsar軟件預(yù)測雜質(zhì)a/b均為2類潛在致突變雜質(zhì)，根據(jù)ichm7指導(dǎo)原則，需要嚴(yán)格進(jìn)行控制。

18、為了提高藥物安全性、為后續(xù)api的高效合成奠定較好的質(zhì)量基礎(chǔ)和降低生產(chǎn)成本以及從源頭上解決了sm2的殘留的問題；市場亟需一種高純度和高收率的芐氧吡啶化合物式（2）的制備方法，滿足應(yīng)對頻發(fā)流感情況下的預(yù)防與治療的需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少解決相關(guān)技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明提供一種高純度和高收率的芐氧吡啶類化合物的制備方法。

2、一種高純度和高收率的芐氧吡啶類化合物的制備方法，

3、式（2）

4、芐氧吡啶類化合物為式（2）所示的2-(4-(氯甲基)芐氧)吡啶，制備步驟包括：

5、制備中間體：以2-氟吡啶和對苯二甲醇為起始原料，在溶劑一中加入叔丁醇鉀催化反應(yīng)，反應(yīng)后進(jìn)行淬滅、萃取和預(yù)處理得到中間體粗品；

6、中間體精制：將中間體粗品溶于溶劑二中，使用酸調(diào)節(jié)ph至酸性使其溶解，再用堿中和析晶，經(jīng)過濾、干燥得到高純度中間體；

7、目標(biāo)產(chǎn)物制備：高純度中間體與氯代試劑反應(yīng)，經(jīng)低沸點(diǎn)溶劑置換和后處理得到高純度2-(4-(氯甲基)芐氧)吡啶。

8、進(jìn)一步地，制備中間體的具體步驟包括：

9、合成：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將對苯二甲醇溶于溶劑一中，控溫分批加入叔丁醇鉀，完全分散后加入2-氟吡啶，在攪拌條件下反應(yīng)；

10、淬滅與萃?。悍磻?yīng)完成后，將反應(yīng)液滴加至純化水中淬滅，用萃取劑萃取，分液獲取有機(jī)相；

11、預(yù)處理：有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，使用干燥劑干燥后過濾，濾液濃縮后降溫打漿，經(jīng)過濾和干燥得中間體粗品。

12、進(jìn)一步地，溶劑一選自四氫呋喃、甲苯、乙腈、丙酮、丁酮中的任意一種或多種，

13、萃取劑選自甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、異丙醚中的任意一種或多種，

14、對苯二甲醇用量為2-氟吡啶摩爾用量的1.5~2.5倍，

15、干燥劑為無水硫酸鈉。

16、進(jìn)一步地，叔丁醇鉀的分批加入溫度為0±5℃，

17、叔丁醇鉀的分散時間為0.5小時，

18、攪拌條件下的反應(yīng)溫度為25±5℃，反應(yīng)時間為3～8小時，

19、淬滅溫度為<10℃，

20、預(yù)處理的打漿溫度為5±5℃；

21、氯化鈉溶液濃度為10%。

22、進(jìn)一步地，中間體精制的具體步驟包括：

23、溶解：將中間體粗品分散于溶劑二中，控溫滴加酸調(diào)節(jié)ph，攪拌至完全溶解；

24、析晶：向溶液中滴加堿溶液調(diào)節(jié)ph至6~9，析出固體，再經(jīng)過濾、干燥得高純度中間體。

25、進(jìn)一步地，溶劑二選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水、甲苯、乙酸異丙酯、丙酮中的任意一種或多種，

26、有機(jī)酸或者無機(jī)酸選自乙酸、甲酸、鹽酸、草酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、富馬酸中的任意一種或多種，

27、堿選自磷酸鉀、磷酸氫二鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺中的任意一種或多種。

28、進(jìn)一步地，溶解步驟中加酸后溶解溫度為0~30℃，ph控制至1~3；

29、析晶步驟中ph調(diào)節(jié)至6~9。

30、進(jìn)一步地，目標(biāo)產(chǎn)物制備的具體步驟包括：

31、氯代反應(yīng)：將高純度中間體溶于二氯甲烷中，控溫滴加氯代試劑，加畢后升溫攪拌至反應(yīng)完成；

32、低沸點(diǎn)溶劑置換和后處理：將氯代反應(yīng)完成的溶液減壓濃縮，置換為低沸點(diǎn)溶劑后過濾，濾餅再分散于低沸點(diǎn)溶劑中并用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ph至中性，分離出有機(jī)相用10%氯化鈉溶液洗滌，有機(jī)相經(jīng)過干燥、濃縮、打漿、過濾、干燥獲得產(chǎn)物2-(4-(氯甲基)芐氧)吡啶。

33、進(jìn)一步地，氯代試劑選自三氯化磷、三氯氧磷、n-氯代丁二酰亞胺、三甲基氯硅烷中的任意一種或多種，

34、低沸點(diǎn)溶劑選自正己烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸異丙酯中的任意一種或多種，

35、干燥劑為無水硫酸鈉。

36、進(jìn)一步地，滴加氯代試劑的溫度為<10℃，

37、氯代反應(yīng)溫度為20±5℃或35±5℃，

38、打漿溫度為5±5℃；

39、低沸點(diǎn)溶劑置換和后處理步驟中的ph調(diào)節(jié)范圍為7-8。

40、本發(fā)明實(shí)施例中的上述一個或多個技術(shù)方案，至少具有如下技術(shù)效果之一：

41、本發(fā)明解決了背景技術(shù)中提到的方法1和2中需要使用昂貴的試劑的問題，避免了后處理使用柱層析純化等復(fù)雜的操作，也避免了使用lah和nah易燃易爆的試劑，減少環(huán)境污染，降低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)的安全性；

42、通過參數(shù)優(yōu)化較大地提高了收率，同時對int-1進(jìn)行化學(xué)純化的方法從源頭有效地去除了sm2殘留，避免了方法3中經(jīng)軟件預(yù)測為2類的潛在的致突變雜質(zhì)產(chǎn)生，即雜質(zhì)a和雜質(zhì)b的產(chǎn)生，為后續(xù)api的高效合成奠定較好的質(zhì)量基礎(chǔ)；

43、相對于對比例制備的式（2）純度97.6%，雜質(zhì)a檢出0.9%，雜質(zhì)b檢出0.5%，sm2檢出0.8%，本方案制備的式（2）純度≥99.5%，雜質(zhì)a、雜質(zhì)b和sm2未檢出，提高了產(chǎn)品的安全性，更能適合在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。

44、本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。