本公開提供了新型化合物、包含此類化合物的組合物以及將一種或多種生物活性劑遞送至哺乳動物細胞或器官的方法。

背景技術(shù)：

1、生物活性物質(zhì)諸如小分子藥物、蛋白質(zhì)和核酸(包括dna和mrna)的遞送是一項醫(yī)學挑戰(zhàn)。特別是，由于核酸分子的相對不穩(wěn)定和低細胞通透性，將此類分子遞送至細胞變得困難。脂質(zhì)納米顆粒此外，fda批準的脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)(lnp)的組分目前使用多步驟方法合成。因此，需要開發(fā)化合物、組合物和用于改善生物活性分子(包括核酸)向細胞或器官的遞送的方法和以時間高效、成本有效和高通量的方式合成此類化合物的方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開提供了新型化合物和組合物以及涉及其的方法。

2、在一個方面，本公開提供了式(i)化合物：

3、

4、或其鹽或異構(gòu)體，其中

5、m和n各自獨立地為0-10，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或選自0-10范圍內(nèi)的任何子范圍，例如2-9、3-8、4-7、1-5、1-4、5-9等的整數(shù)；

6、每個r1和r2獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的酰基、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

7、

8、r1或r2中的每個a、b和c獨立地為選自0-24，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23，或選自0-24范圍內(nèi)的任何子范圍的整數(shù)

9、每個r3、r4和r5獨立地選自c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的酰基、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

10、

11、r3、r4和r5中的a、b和c各自獨立地為0-24，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23，或選自0-24范圍內(nèi)的任何子范圍的整數(shù)；

12、每個x獨立地選自ch2、nh、o或s；

13、每個y獨立地選自ch2、nh、o或s；

14、每個z獨立地選自ch或n；并且

15、每個l獨立地選自ch2、nh、o或s。

16、在某些方面，式i化合物可包含例如下式：

17、

18、或其鹽或異構(gòu)體，其中每個r1和r2如上文所定義。

19、用于合成式i-1化合物的一般合成路線：

20、

21、在某些方面，式i化合物可包括例如以下化合物：

22、（ia），也稱為c7；

23、（ib），也稱為d7。

24、在另一個方面，本公開提供了式(ii)化合物：

25、

26、或其鹽或異構(gòu)體，其中

27、每個n獨立地為0-10，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或選自0-10范圍內(nèi)的任何子范圍，例如2-9、3-8、4-7、1-5、1-4、5-9等的整數(shù)；

28、每個r1和r2獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；?、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

29、

30、r1或r2中的a、b和c各自獨立地為0-24的整數(shù)；

31、每個r3、r4和r5獨立地選自c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的酰基、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

32、

33、r3、r4或r5中的a、b和c各自獨立地為0-24，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23，或選自0-24范圍內(nèi)的任何子范圍的整數(shù)；

34、每個x獨立地選自ch或n；

35、每個y獨立地選自ch2、nh、o或s；并且

36、每個z獨立地選自ch2、nh、o或s。

37、在某些方面，式ii化合物可包含例如下式：

38、

39、或其鹽或異構(gòu)體，其中每個r1和r2如上文所定義。

40、用于合成式ii-1化合物的一般合成路線：

41、

42、在某些方面，式ii化合物可包括例如以下化合物：

43、也稱為tab-9或e2；

44、也稱為tab-13或e6；

45、或其鹽或異構(gòu)體。

46、在另一個方面，本公開提供了式(iii)化合物：

47、

48、或其鹽或異構(gòu)體，其中

49、每個r1、r1’、r2和r3獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；⑷〈奶辑h(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

50、

51、a、b和c各自獨立地為0-24，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23，或選自0-24范圍內(nèi)的任何子范圍的整數(shù)；

52、每個r9獨立地選自

53、其中每個r10、r10’、r10”、r11、r11’、r11”和r12獨立地選自h、c1-c24烷基、1-c24烯基、1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的酰基、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

54、

55、a、b和c各自獨立地為0-24，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23，或選自0-24范圍內(nèi)的任何子范圍的整數(shù)；

56、r3”、r4”和r5”獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；⑷〈奶辑h(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

57、

58、a、b和c各自獨立地為0-24，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23，或選自0-24范圍內(nèi)的任何子范圍的整數(shù)。

59、在某些方面，式iii化合物可包含例如下式：

60、

61、或其鹽或異構(gòu)體，

62、每個r1、r1’、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；?、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

63、

64、a、b和c各自獨立地為0-24的整數(shù)；

65、每個r3”、r4”和r5”獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的酰基、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

66、

67、a、b和c各自獨立地為0-24的整數(shù)；

68、或者其中每個r4、r5、r6、r7和r8獨立地為：

69、

70、其中r1”’、r1””、r2”’和r3”’獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；?、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

71、

72、每個a、b和c獨立地為選自0-24的整數(shù)；

73、每個x獨立地為ch、n、o或s；

74、每個y獨立地為ch、n、o或s

75、每個z獨立地為ch、n、o或s

76、每個f獨立地為ch、n、o或s，并且

77、每個e獨立地為ch、n、o或s。

78、用于合成式iii-1化合物的一般合成路線：

79、

80、在某些方面，式iii化合物可包括例如以下化合物：；

81、

82、

83、

84、也稱為tp4g11；

85、

86、

87、也稱為tp1a11；

88、

89、

90、

91、

92、

93、也稱為tp3g11；

94、也稱為tp3f11；

95、也稱為tp5a1；

96、或其鹽或異構(gòu)體。

97、在另一個方面，本公開提供了式(iv)化合物：

98、

99、或其鹽或異構(gòu)體，其中

100、每個r1、r2、r3、r4和r5獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；?、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

101、

102、

103、a、b和c各自獨立地為0-24的整數(shù)；

104、每個r6、r7、r8和r9獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；?、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

105、

106、a、b和c各自獨立地為0-24的整數(shù)；

107、每個x獨立地選自ch、n；

108、每個y獨立地選自ch2、nh、o或s；

109、每個z獨立地選自ch或n。

110、在某些方面，式iv化合物可包括例如以下化合物：

111、也稱為p53f12；

112、也稱為p38c2；

113、也稱為p55h12；

114、也稱為p54a6；

115、也稱為p6a2；

116、也稱為p1c1；

117、也稱為p30a1；

118、也稱為p51c12；

119、也稱為p54b4；

120、也稱為p38d1；

121、也稱為p56a1；

122、也稱為p40d7；

123、也稱為p56b1；

124、也稱為p14a2；

125、也稱為p16b1；

126、也稱為p53a5；

127、也稱為p26d4；

128、也稱為p1d4；

129、也稱為p30b7；

130、也稱為p53a6；

131、也稱為p30c7；

132、也稱為p38d7；

133、也稱為p38d8；

134、也稱為p40b10；

135、也稱為p40c11；

136、也稱為p40c10；

137、也稱為p38d4；

138、也稱為p56a2；

139、也稱為p149a2；

140、也稱為p159c10；

141、也稱為p161f10；

142、或其鹽或異構(gòu)體。

143、在另一個方面，本公開提供了式(v)化合物：

144、

145、或其鹽或異構(gòu)體，其中

146、每個r1、r2、r3、r4、r5和r6獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；⑷〈奶辑h(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

147、

148、a、b和c各自獨立地為0-24的整數(shù)；

149、每個r3’、r4’和r5’獨立地選自h、c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；?、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

150、

151、a、b和c各自獨立地為0-24，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23，或選自0-24范圍內(nèi)的任何子范圍的整數(shù)。

152、在某些方面，式v化合物可包括例如以下化合物：

153、

154、

155、或其鹽或異構(gòu)體。

156、在另一個方面，本公開提供了式(vi)化合物：

157、

158、或其鹽或異構(gòu)體，其中

159、每個n獨立地為0-10，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或選自0-10范圍的任何子范圍，例如2-9、3-8、4-7、1-5、1-4、5-9等的整數(shù)；

160、每個r1和r2獨立地選自c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；?、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

161、

162、a、b和c各自獨立地為0-24的整數(shù)；

163、每個r3、r4和r5獨立地選自c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；?、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

164、

165、a、b和c各自獨立地為0-24，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23，或選自0-24范圍內(nèi)的任何子范圍的整數(shù)；

166、每個y獨立地選自ch或n；

167、每個z獨立地選自ch2、nh、o或s。

168、在某些方面，式vi化合物可包含例如下式：

169、

170、或其鹽或異構(gòu)體，其中每個r1和r2如上文所定義。

171、用于合成式vi-1化合物的一般合成路線：

172、

173、在某些方面，式vi化合物可包括例如以下化合物：

174、

175、

176、或其鹽或異構(gòu)體。

177、在另一個方面，本公開提供了式(vii)化合物：

178、

179、或其鹽或異構(gòu)體，其中

180、每個n獨立地為0-10，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或選自0-10范圍的任何子范圍，例如2-9、3-8、4-7、1-5、1-4、5-9等的整數(shù)；

181、每個r1和r2獨立地選自c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的酰基、取代的碳環(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

182、

183、a、b和c各自獨立地為0-24的整數(shù)；

184、每個r3、r4和r5獨立地選自c1-c24烷基、c1-c24烯基、c1-c24炔基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的?；⑷〈奶辑h(huán)基、取代的雜環(huán)基、取代的芳基、取代的雜芳基、

185、

186、a、b和c各自獨立地為0-24的整數(shù)；

187、每個x獨立地選自ch2、nh、o或s；

188、每個y獨立地選自ch、n；

189、每個z獨立地選自ch2、nh、o或s；并且

190、每個e獨立地選自ch2、nh、o或s。

191、在某些方面，式vii化合物可包含例如下式：

192、

193、其中每個r1和r2如上文所定義。

194、用于合成式vii-1化合物的一般合成路線：

195、

196、在某些方面，式vii化合物可包括例如以下化合物：

197、（viia）,也稱為t7；

198、(viib），也稱為p7；

199、或其鹽或異構(gòu)體。

200、在另一個方面，本公開提供了一種組合物，其包含脂質(zhì)組分，所述脂質(zhì)組分包含式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和/或(vii)的化合物。在一些方面，所述組合物可包含一種或多種陽離子和/或可電離脂質(zhì)、陰離子脂質(zhì)、包括多不飽和脂質(zhì)的磷脂、peg脂質(zhì)、結(jié)構(gòu)脂質(zhì)和/或生物活性分子。

201、在另一個方面，本公開提供了制備納米顆粒組合物的方法，所述組合物包含脂質(zhì)組分，所述脂質(zhì)組分包含式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和/或(vii)的化合物。

202、在另一個方面，本公開提供了一種將生物活性劑(例如，mrna)遞送至細胞(例如，哺乳動物細胞)的方法，其通過向受試者施用納米顆粒組合物來進行，所述納米顆粒組合物包含(i)脂質(zhì)組分，其包含磷脂、peg脂質(zhì)、結(jié)構(gòu)脂質(zhì)以及式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的可電離脂質(zhì)中的至少一種；以及(ii)生物活性劑，其中施用涉及使細胞與納米顆粒組合物接觸，使得生物活性劑被遞送至細胞。

203、在另一個方面，本公開提供了一種在細胞(例如，哺乳動物細胞)中產(chǎn)生目標多肽的方法，其通過使細胞與納米顆粒組合物接觸來進行，所述納米顆粒組合物包含(i)脂質(zhì)組分，其包含磷脂、peg脂質(zhì)、結(jié)構(gòu)脂質(zhì)以及式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的可電離脂質(zhì)中的至少一種；以及(ii)編碼目標多肽的mrna，由此所述mrna能夠在細胞中翻譯以產(chǎn)生多肽。

204、在另一個方面，本公開提供了一種將基因引入至細胞(例如，哺乳動物細胞)中的方法，其通過使細胞與納米顆粒組合物接觸來進行，所述納米顆粒組合物包含(i)脂質(zhì)組分，其包含磷脂、peg脂質(zhì)、結(jié)構(gòu)脂質(zhì)以及式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的可電離脂質(zhì)中的至少一種；以及(ii)編碼目標基因的dna，由此所述細胞能夠表達所述引入的基因。

205、在一些方面，本發(fā)明的納米顆粒與另一種不同于納米顆粒的治療化合物一起使用以用于治療個體的同一種適應(yīng)癥。在特定情況下，所述納米顆粒和所述治療化合物單獨或一起遞送。當一起遞送時，它們可能是或可能不是在同一制劑中，并且它們可能或可能不通過同一途徑來遞送。

206、在另一個方面，本公開提供了合成式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)和(vii)的化合物的方法。