背景技術(shù)：

1、在世界范圍內(nèi)，肺癌為第二最常見癌癥，并且為主要癌癥死亡原因。2020年，全世界有超過2百萬新的癌癥確診病例為肺癌并且它造成超過1百萬人死亡。非小細(xì)胞肺癌(nsclc)占所有肺癌的大約80％，其中腺癌為最常見組織學(xué)類型。雖然肺癌的最常見原因?yàn)槲鼰熀捅┞队谄渌h(huán)境毒素，但是經(jīng)常存在致癌驅(qū)動突變并且所述突變?yōu)榘邢虔煼ㄌ峁C(jī)會。

2、表皮生長因子受體(egfr)為通過表皮生長因子配體來活化的跨膜受體酪氨酸激酶。在nsclc和某些其他腫瘤的子集中，egfr基因中的特定突變導(dǎo)致不依賴于配體的受體活化并且驅(qū)動不受控制的腫瘤細(xì)胞存活和增殖。nsclc中的egfr突變的發(fā)生率因地區(qū)和種族而異。根據(jù)2021年的一項(xiàng)研究，egfr突變在腺癌中最常見，腺癌占所有肺癌的大約40％，并且在女性、亞洲人群和非吸煙者中較多。表皮生長因子受體相關(guān)肺癌更易發(fā)生cns轉(zhuǎn)移，大約25％的患者在初次就診時有腦轉(zhuǎn)移，并且在其病程期間的某些時間高達(dá)50％。

3、在臨床護(hù)理過程中對來自14,483個nsclc病例的腫瘤樣品的綜合基因組分析鑒別出2,251個病例具有egfr突變。egfr外顯子19缺失(47％)和egfr?l858r(32％)為最常見的egfr突變。鑒別出諸如g719x(4％)、l861q(2％)和s768i(1％)的罕見egfr突變，以及具有復(fù)合egfr活化突變的病例(2％)。2,251個egfr突變病例中有二百六十三個病例攜帶外顯子20插入，占所有egfr突變nsclc的12％和所有nsclc的1.8％，使其成為第三最常見致癌egfr突變類型(riess?jw等j?thorac?oncol.2018；13:1560-8)。

4、表皮生長因子受體外顯子20插入突變(ex20ins)的特征為框內(nèi)突變，所述突變導(dǎo)致在大約15個氨基酸的跨度內(nèi)插入1至7個氨基酸。除了nsclc以外，egfr?ex20ins存在于一小部分尿路上皮和子宮內(nèi)膜癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、鼻竇癌和小兒雙側(cè)丘腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤中。與其他egfr突變的nsclc一樣，大約四分之一的egfr?ex20ins患者在初次就診時有腦轉(zhuǎn)移。

5、由于獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征，egfrex20ins通常對前三代egfr酪氨酸激酶抑制劑(tki)不敏感。因此，一線轉(zhuǎn)移性疾病的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)仍然為基于鉑的化療。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用仍然不明確。對于具有egfr?ex20ins并且在基于鉑的化療后疾病發(fā)生進(jìn)展的患者來說，最近隨著兩種劑阿米萬他單抗(amivantamab)和莫博替尼(mobocertinib)的批準(zhǔn)，護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了變化。這兩種劑均獲得美國fda的加速批準(zhǔn)，用于治療在基于鉑的化療期間或之后發(fā)生進(jìn)展的具有egfr?ex20ins的nsclc。盡管針對具有egfr突變的nsclc的靶向tki(諸如阿米萬他單抗和莫博替尼)的開發(fā)引起顯著改善的患者結(jié)果，但是尤其對于具有egfr?ex20ins的患者來說，仍然存在顯著未滿足的需求。在臨床試驗(yàn)中用阿米萬他單抗或莫博替尼治療來治療的患者中有一半以上未實(shí)現(xiàn)客觀反應(yīng)，并且這兩種藥物尚未證明具有生存益處。此外，這兩種藥物均未證明有意義的cns活性，并且耐受性仍然有問題。因此，為了幫助解決此未滿足的需求，需要一種靶向egfr?ex20ins的tki，所述tki具有高度cns滲透性，對一系列egfr?ex20ins表現(xiàn)出強(qiáng)大活性，并且不傷害egfr?wt，從而引起改善的副作用概況。

6、整個教示以引用的方式并入本文中的國際專利申請?zhí)杙ct/us2021/057472公開了包括外顯子20突變蛋白的egfr的選擇性抑制劑，所述抑制劑可用于治療各種癌癥。在本文中被稱為“化合物(i)”的在pct專利申請?zhí)杙ct/us2021/057472中公開的一種抑制劑的結(jié)構(gòu)展示如下：

7、

8、需要開發(fā)適合于大規(guī)模制造和商業(yè)化的化合物(i)的新鹽形式和/或固體形式。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開涉及i)具有不同固體形式的化合物(i)的新穎藥學(xué)上可接受的甲磺酸鹽；以及ii)具有不同固體形式的化合物(i)的新穎結(jié)晶游離堿。

2、現(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)化合物(i)的1:1甲磺酸鹽可在明確定義的條件下結(jié)晶以提供所需結(jié)晶形式，所述所需結(jié)晶形式具有良好的熱行為與高熔點(diǎn)起始并且適合于大規(guī)模合成。在熱重分析期間觀察到極少質(zhì)量損失。

3、另外，已鑒別化合物(i)的甲磺酸鹽的四種不同結(jié)晶形式(形式a、形式b、形式h和形式i)。在這些結(jié)晶形式之中，形式a、形式b和形式h為無水物，并且形式i為水合物。

4、甲磺酸鹽形式b、形式h和形式i展示有希望的固態(tài)表征結(jié)果。它們在25℃/60％相對濕度(rh)、40°/75％rh和60℃下物理和化學(xué)(>99.8％測定純度)穩(wěn)定長達(dá)2周，這表明所有三種形式均為物理化學(xué)穩(wěn)定的。參見實(shí)施例2-5。

5、在一個方面中，本公開提供了一種由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物(i)的甲磺酸鹽：

6、

7、其中化合物(i)與甲磺酸之間的摩爾比為1:1。在一些實(shí)施方案中，甲磺酸鹽為結(jié)晶鹽。

8、在另一方面中，本公開提供了一種化合物(i)的結(jié)晶甲磺酸鹽，其中結(jié)晶甲磺酸鹽為結(jié)晶形式a。

9、在另一方面中，本公開提供了一種化合物(i)的結(jié)晶甲磺酸鹽，其中結(jié)晶甲磺酸鹽為結(jié)晶形式b。

10、在另一方面中，本公開提供了一種化合物(i)的結(jié)晶甲磺酸鹽，其中結(jié)晶甲磺酸鹽為結(jié)晶形式h。

11、在另一方面中，本公開提供了一種化合物(i)的結(jié)晶甲磺酸鹽，其中結(jié)晶甲磺酸鹽為結(jié)晶形式i。

12、在另一方面中，本公開提供了化合物(i)的游離堿的第一結(jié)晶多晶型物。此第一多晶型物在本文中稱為“結(jié)晶形式a”。

13、在另一方面中，本公開提供了化合物(i)的游離堿的第二結(jié)晶多晶型物。此第二多晶型物在本文中稱為“結(jié)晶形式b”。

14、在另一方面中，本公開提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物(i)的甲磺酸鹽或本文公開的甲磺酸鹽結(jié)晶形式中的一者，或包含如本文公開的化合物(i)游離堿的結(jié)晶形式，以及藥學(xué)上可接受的載體。

15、本公開還提供了一種治療有需要的受試者的與egfr相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的化合物(i)的甲磺酸鹽或本文公開的甲磺酸鹽結(jié)晶形式中的一者，或施用如本文公開的化合物(i)游離堿的結(jié)晶多晶型物。在一些實(shí)施方案中，受試者的疾病的特征為egfr突變。

16、本公開還提供了一種治療有需要的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的化合物(i)的甲磺酸鹽或本文公開的甲磺酸鹽結(jié)晶形式中的一者，或施用如本文公開的化合物(i)游離堿的結(jié)晶多晶型物。在一些實(shí)施方案中，癌癥為膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭頸癌、肺癌、尿路上皮癌、鼻竇癌或非小細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施方案中，受試者的癌癥的特征為egfr突變。

17、本公開還提供了一種本公開的化合物(i)的鹽或游離堿或其包含所述物質(zhì)的藥物組合物用于治療先前段落中列舉的任何疾病的用途。在一個實(shí)施方案中，提供了用于在本文所述本公開的任何方法中使用的本公開的鹽或游離堿或其包含所述物質(zhì)的藥物組合物。在另一實(shí)施方案中，提供了本公開的鹽或游離堿或其包含所述物質(zhì)的藥物組合物用于制造用于所描述的本公開的任何方法的藥物的用途。