本發(fā)明公開的主題涉及基于方酰胺的大麻素1受體(cb1r)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑化合物，以及涉及其藥物組合物和用途?；衔锏挠猛景ㄕ{(diào)節(jié)cb1r活性和治療由cb1r介導(dǎo)的疾病和病狀，諸如肥胖、物質(zhì)濫用、酒精成癮、酗酒、焦慮、抑郁、代謝綜合癥、中風(fēng)、低血壓、生育能力受損、癌癥、炎癥、帕金森病、麻痹性腸梗阻和骨質(zhì)疏松癥。

背景技術(shù)：

1、根據(jù)2017年全國藥物使用與健康調(diào)查，美國有1870萬成年人受到物質(zhì)濫用障礙的影響。目前不存在fda批準(zhǔn)的用于治療對興奮劑(例如，可卡因、甲基苯丙胺)和大麻制品(cannabis)(大麻(marijuana))的渴望的藥物。存在用于其他成癮物質(zhì)(例如，阿片樣物質(zhì)、煙草和酒精)的復(fù)發(fā)預(yù)防的可用的藥物。然而，雖然這些藥物可能對治療戒斷癥狀有效，但長期戒斷率仍然很低。例如，即使使用若干種用于戒煙的藥物，但與對于安慰劑約10％的戒煙率相比，一年的戒煙率也僅為約20％。因此，對長期緩解物質(zhì)渴望的藥物存在未滿足的需求。

2、大麻素1和大麻素2受體(分別為cb1r和cb2r)屬于g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)的a類視紫紅質(zhì)樣超家族。cb1r是在腦中最豐富表達(dá)的受體之一。參見matsuda等人,nature?1990,346,561-564。cb1r在許多生理過程中發(fā)揮作用，諸如疼痛、學(xué)習(xí)和記憶、食欲和進(jìn)食行為、焦慮和抑郁。參見porter等人，pharmacol.ther.2001,90,45-60；harkany等人，trendspharmacol.sci.2007,28,83-92；和kreitzer和regehr，curr.opin.neurobiol.2002,12,324-330。由于(-)-反式-δ9-四氫大麻酚(thc)，在大麻中發(fā)現(xiàn)的主要植物大麻素，在幾個(gè)世紀(jì)以來一直被認(rèn)為誘導(dǎo)食欲和體重增加以及成癮，cb1r已經(jīng)被研究用于開發(fā)針對肥胖、代謝障礙和物質(zhì)濫用的治療干預(yù)措施。參見van?gaal等人,lancet?2005,365,1389-1397；pi-sunyer等人,jama?2006,295,761-775；scheen等人,lancet?2006,368,1660-1672；rosenstock等人,diabetes?care?2008,31,2169-2176；despres等人，arterioscler.thromb.vasc.biol.2009,29,416-423；steinbergandfoulds,vasc.health?risk?manag.2007,3,307-311；huestis等人,psychopharmacology(berl)2007,194,505-515。cb1r拮抗劑/反向激動(dòng)劑的其他潛在用途包括治療癌癥、女性生育能力受損、中風(fēng)、低血壓和麻痹性腸梗阻中的腸動(dòng)力不足。參見pertwee和thomas,“therapeutic?applications?for?agents?thatact?at?cb1?and?cb2?receptors”，見the?cannabinoid?receptors,reggio編輯，humanapress:2009，第361-392頁；和youssif等人,european?journal?of?medicinal?chemistry2019,177,1-11。不幸的是，利莫那班(rimonabant)(也稱為sr141716a)，于2006年接受fda批準(zhǔn)用于治療肥胖的第一個(gè)cb1r反向激動(dòng)劑/拮抗劑，隨后由于不良反應(yīng)(包括自殺意念)而被撤回。

3、因此，持續(xù)需要可以調(diào)節(jié)cb1r活性以治療物質(zhì)成癮以及可以經(jīng)由cb1r調(diào)節(jié)的其他病狀的另外的化合物。例如，持續(xù)需要具有減少的副作用、改善的藥代動(dòng)力學(xué)特性(例如，代謝穩(wěn)定性)和改善的效力的另外的cb1r調(diào)節(jié)劑化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括一種式(i)化合物

2、

3、其中

4、每個(gè)r1獨(dú)立地為c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、鹵素、c1-c6鹵代烷基、no2、cn、o-(c1-c6烷基)或n(r3)2；

5、每個(gè)r2獨(dú)立地為c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、鹵素、c1-c6鹵代烷基、cn、no2、oh、o-(c1-c6烷基)、o-(5元至13元環(huán)烷基)、n(r3)2、c(o)oh、c(o)c1-c6烷基、(c1-c8-烷基)x-(5元至13元芳基)-(r4)p、(c1-c8-烷基)x-(含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自n、o或s的雜原子的5元至13元雜環(huán)基)-(r4)p、(c1-c8-烷基)x-(含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自n、o或s的雜原子的5元至13元雜芳基)-(r4)p；

6、每個(gè)r3獨(dú)立地為h或c1-6烷基；或者兩個(gè)r3基團(tuán)和它們所連接的氮原子形成5-7個(gè)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)以上選自n、o和s的另外的雜原子；

7、每個(gè)r4獨(dú)立地為h、鹵代、c1-6烷基或n(r5)2，其中每個(gè)r5獨(dú)立地為h或c1-6烷基，或者兩個(gè)r5基團(tuán)和它們所連接的氮原子形成5-7原子雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)以上選自n、o和s的另外的雜原子；

8、每個(gè)x獨(dú)立地為0或1；

9、n為0、1、2、3或4；

10、m為0、1、2或3；并且

11、o為0、1、2或3；并且

12、p為0、1、2或3，

13、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

14、在一個(gè)方面中，環(huán)a是c6芳基，即苯基。

15、在一個(gè)方面中，每個(gè)r1獨(dú)立地為鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、cn、o-(c1-c6烷基)或n(r3)2；每個(gè)r2獨(dú)立地為鹵素、c1-c4烷基、c1-c4鹵代烷基、cn、no2、o-(c1-c6烷基)、o-(5元至13元環(huán)烷基)、n(r3)2、c1-c8-烷基)x-(5元至13元芳基)或(c1-c8-烷基)x-(5元至13元雜芳基)，其中芳基和雜芳基中的每一者任選地被一個(gè)或多個(gè)r5基團(tuán)取代；并且其中雜芳基含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自n、o和s的雜原子；每個(gè)r3獨(dú)立地為h或c1-6烷基；或者兩個(gè)r3基團(tuán)和它們所連接的氮原子形成5-7個(gè)原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)以上選自n.o和s的另外的雜原子；每個(gè)r4獨(dú)立地為h、鹵素、c1-6烷基或n(r5)2，其中每個(gè)r5獨(dú)立地為h或c1-6烷基，或者兩個(gè)r5基團(tuán)和它們所連接的氮原子形成5-7原子的雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)以上選自n、o和s的另外的雜原子；n為0、1、2、3或4；m為1、2或3；并且o為0、1、2或3，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

16、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括一種式(ii)化合物：

17、

18、其中

19、每個(gè)r1獨(dú)立地為c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、鹵素、c1-c6鹵代烷基、no2、cn、o-(c1-c6烷基)或n(r3)2；

20、每個(gè)r2獨(dú)立地為c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、鹵素、c1-c6鹵代烷基、cn、o-(c1-c6烷基)、n(r3)2、c1-c8-烷基)x-(5元至13元芳基)或(c1-c8-烷基)x-(5元至13元雜芳基)，其中芳基和雜芳基中的每一者任選地被一個(gè)或多個(gè)r4基團(tuán)取代，并且其中雜芳基含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自n、o和s的雜原子；

21、每個(gè)r3獨(dú)立地為h或c1-6烷基；或者兩個(gè)r3基團(tuán)和它們所連接的氮原子形成5-7個(gè)原子的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)以上選自n、o和s的另外的雜原子；

22、每個(gè)r4獨(dú)立地為h、鹵代、c1-6烷基或n(r5)2其中每個(gè)r5獨(dú)立地為h或c1-6烷基；

23、m為0、1、2或3；并且

24、o為0、1、2或3；

25、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

26、在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)r2不為吡啶基時(shí)，兩個(gè)r5基團(tuán)和它們所連接的氮原子可以形成5-7元雜環(huán)，該雜環(huán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)以上選自n、o和s的另外的雜原子并且可以含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。

27、在某些實(shí)施例中，環(huán)a是吡啶基、噻吩基、哌啶基或哌嗪基。

28、在一個(gè)方面中，r1為鹵素或cn。在一個(gè)方面中，r1為鹵素。在一個(gè)方面中，r1為cl。

29、在一個(gè)方面中，n為1或2。在一個(gè)方面中，n為2

30、在一個(gè)方面中，o為0。

31、在一個(gè)方面中，o為至少1并且每個(gè)r2選自由以下組成的組：c1-6烷基、鹵素、o(c1-6烷基)、c1-6鹵代烷基、n(c1-6烷基)2、c(o)c1-6烷基、oh、未取代的苯基、被鹵素取代的苯基、未取代的吡啶、被吡咯啉取代的吡啶、未取代的噻唑、未取代的噻吩、未取代的苯基和被鹵素取代的苯基。。

32、在一個(gè)方面中，o為1或2，并且每個(gè)r2選自由以下組成的組：c1-6烷基、鹵素、o(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)2、c(o)c1-6烷基、未取代的苯基和被鹵素取代的苯基。

33、在一個(gè)方面中，r3為ch3。

34、在一個(gè)方面中，r4為h、鹵代或n(r5)2，其中兩個(gè)r5基團(tuán)和它們所連接的氮形成吡咯烷。

35、在一個(gè)方面中，x為0。

36、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括選自以下的化合物：

37、3-(芐氨基)-4-[(4-氯苯基)氨基]環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(9)；

38、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-[(2-苯乙基)氨基]環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(10)；

39、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-[(3-苯基丙基)氨基]環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(11)；

40、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(12)；

41、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(3-甲基苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(13)；

42、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(14)；

43、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(15)；

44、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(16)；

45、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(17)；

46、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-({2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(18)；

47、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(19)；

48、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-({2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(20)；

49、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(21)；

50、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(22)；

51、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(6)；

52、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(2-氟苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(23)；

53、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(24)；

54、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-({2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙基}氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(25)；

55、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-({2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(26)；

56、4-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}-3,4-二氧代環(huán)丁-1-烯-1-基)氨基]苯甲腈(27)；

57、3-(聯(lián)苯基-3-基氨基)-4-[(4-氯苯基)氨基]環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(28)；

58、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[3-(噻吩-3-基)苯基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(31)；

59、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-[(4'-氟聯(lián)苯-3-基)氨基]環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(32)；

60、3-(聯(lián)苯基-4-基氨基)-4-[(4-氯苯基)氨基]環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮(33)；

61、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

62、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

63、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

64、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(4-溴苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

65、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(噻吩-2-基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

66、3-{[2-(a-乙?；交?乙基]氨基}-4-[(4-氯苯基)氨基]環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

67、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(3,4-二氯苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

68、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(3,4-二甲基苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

69、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(3-羥基苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

70、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(2,4-二氯苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

71、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-({2-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]乙基}氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；

72、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-{[2-(2,4-二氟苯基)乙基]氨基}環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮；和

73、3-[(4-氯苯基)氨基]-4-({2-[4-(二乙氨基)苯基]乙基}氨基)環(huán)丁-3-烯-1,2-二酮，

74、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

75、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括選自以下的化合物：化合物6、12、13、14或其藥學(xué)上可接受的鹽。

76、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括一種藥物組合物，其包含本公開的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載劑。

77、一種治療需要其治療的受試者的大麻素1受體(cb1r)介導(dǎo)的疾病或病狀的方法，該方法包括向所述受試者施用治療有效量的本公開的化合物。

78、在一個(gè)方面中，受試者是哺乳動(dòng)物，任選地人。

79、在一個(gè)方面中，疾病或病狀選自由以下組成的組：成癮、肥胖、癌癥、疼痛、女性不孕、記憶喪失、認(rèn)知功能障礙、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、圖雷特氏綜合癥、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、低血壓、麻痹性腸梗阻中的腸道活動(dòng)減退、炎癥、骨質(zhì)疏松、高膽固醇血癥、血脂異常、糖尿病、視網(wǎng)膜病變、青光眼、焦慮、抑郁和其他情緒障礙、胃腸道障礙、和代謝障礙。

80、在一個(gè)方面中，疾病是肥胖或成癮，任選地其中成癮選自可卡因成癮、阿片樣物質(zhì)成癮、安非他明成癮、大麻素成癮、煙草成癮和酒精成癮。

81、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括一種用于抑制物質(zhì)濫用、成癮、成癮行為或與成癮相關(guān)的癥狀、行為或病狀的方法，該方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的本公開的化合物。

82、在一個(gè)方面中，成癮選自可卡因成癮、阿片樣物質(zhì)成癮、安非他明成癮、大麻素成癮、煙草成癮和酒精成癮。

83、在一個(gè)方面中，施用本公開的化合物防止藥物服用(drug?taking)。

84、在一個(gè)方面中，施用本公開的化合物預(yù)防或抑制復(fù)發(fā)。

85、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括一種調(diào)節(jié)大麻素1受體(cb1r)的活性的方法，其中該方法包括使包含cb1r的樣品與本公開的化合物接觸。

86、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括一種本公開的化合物，其用于藥物。

87、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括本公開的化合物，其用于制造用于治療成癮、肥胖、癌癥、疼痛、女性不孕、記憶喪失、認(rèn)知功能障礙、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、圖雷特氏綜合癥、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、低血壓、麻痹性腸梗阻中的腸道活動(dòng)減退、炎癥、骨質(zhì)疏松、高膽固醇血癥、血脂異常、糖尿病、視網(wǎng)膜病變、青光眼、焦慮、抑郁和其他情緒障礙、胃腸道障礙、和代謝障礙中的一種或多種疾病或病癥的藥物。

88、在一個(gè)方面中，疾病或病癥是肥胖或成癮，任選地其中成癮選自可卡因成癮、阿片樣物質(zhì)成癮、安非他明成癮、大麻素成癮、煙草成癮和酒精成癮。

89、本公開的一個(gè)實(shí)施例包括本公開的化合物用于治療成癮、肥胖、癌癥、疼痛、女性不孕、記憶喪失、認(rèn)知功能障礙、帕金森病、運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、圖雷特氏綜合癥、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、低血壓、麻痹性腸梗阻中的腸道活動(dòng)減退、炎癥、骨質(zhì)疏松、高膽固醇血癥、血脂異常、糖尿病、視網(wǎng)膜病變、青光眼、焦慮、抑郁和其他情緒障礙、胃腸道障礙、和代謝障礙中的一種或多種疾病或病癥的用途。

90、在一個(gè)方面中，疾病或病癥是肥胖或成癮，任選地其中成癮選自可卡因成癮、阿片樣物質(zhì)成癮、安非他明成癮、大麻素成癮、煙草成癮和酒精成癮。

91、盡管沒有具體描述，但一個(gè)或多個(gè)方面和實(shí)施例可以并入到不同的實(shí)施例中。也就是說，所有方面和實(shí)施例可以以任何方式或組合來組合。