背景技術(shù)：

1、血腦屏障由緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞組成，該內(nèi)皮細(xì)胞限制病原體和特定類型的小分子和大分子從血液進(jìn)入大腦。這種關(guān)鍵的保護(hù)功能還限制了治療藥物向大腦的擴(kuò)散，這代表著對(duì)開發(fā)針對(duì)cns疾病的新藥提出了重要挑戰(zhàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)方面，本文描述了具有式(i)結(jié)構(gòu)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

2、

3、其中：

4、r1選自氫、-or7、-nr7r8、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c9雜環(huán)烷基、c1-9雜芳基、苯基和-c1-c6烷基-苯基，其中c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、c2-c9雜環(huán)烷基、c1-9雜芳基、苯基和-c1-c6烷基-苯基任選地被選自鹵素、c1-c6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基、-cn、-or10、-n(r10)(r11)和-s(o)2r13中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；

5、r2選自-nr7r8、c2-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、-c1-c6烷基-c3-c6環(huán)烷基、c2-c9雜環(huán)烷基、c1-9雜芳基、苯基和-c1-c6烷基-苯基，其中c2-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6環(huán)烷基、-c1-c6烷基-c3-c6環(huán)烷基、c2-c9雜環(huán)烷基、c1-9雜芳基、苯基和-c1-c6烷基-苯基任選地被選自鹵素、c1-c6烷基、c1-6鹵代烷基、-cn、-or10、-n(r10)(r11)和-s(o)2r13中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或r1與r2組合形成c2-c9雜環(huán)烷基，其任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)以及-s(o)2r13中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；

6、r3選自c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基，其中c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代；

7、每個(gè)r4獨(dú)立地選自鹵素、-cn、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-or10、-sr10、-n(r10)(r11)、-c(o)or10、-oc(o)n(r10)(r11)、-n(r12)c(o)n(r10)(r11)、-n(r12)c(o)or13、-n(r12)s(o)2r13、-c(o)r13、-s(o)r13、-oc(o)r13、-c(o)n(r10)(r11)、-c(o)c(o)n(r10)(r11)、-n(r12)c(o)r13、-s(o)2r13、-s(o)2n(r10)(r11)-、-s(＝o)(＝nh)n(r10)(r11)、-ch2c(o)n(r10)(r11)、-ch2n(r12)c(o)r13、-ch2s(o)2r13和-ch2s(o)2n(r10)(r11)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代；

8、r5和r6獨(dú)立地選自氫和c1-c6烷基；

9、每個(gè)r7和每個(gè)r8獨(dú)立地選自氫和c1-c6烷基；

10、r9a和r9b獨(dú)立地選自氫、鹵素、-cn、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-or10、-sr10、-n(r10)(r11)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代；

11、r9c選自鹵素、-cn、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基、c1-9雜芳基、-or10、-sr10、-n(r10)(r11)，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代；

12、每個(gè)r10獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、-c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、-c1-6烷基-c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基、-c1-6烷基-c6-10芳基、c1-9雜芳基和-c1-6烷基-c1-9雜芳基，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、-c1-6烷基-c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、-c1-6烷基-c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基、-c1-6烷基-c6-10芳基、c1-9雜芳基和-c1-6烷基-c1-9雜芳基任選地被選自鹵素、-cn、羥基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代；

13、每個(gè)r11獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；

14、每個(gè)r12獨(dú)立地選自氫、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基；

15、每個(gè)r13是獨(dú)立地選擇的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基，其中c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被選自鹵素、-cn、羥基、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代；并且

16、m為0、1、2或3。

17、在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r5和r6為氫。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r9a和r9b獨(dú)立地選自氫和c1-6烷基。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r9a和r9b為氫。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r9c為c1-6烷基，其任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r9c為未取代的c1-6烷基。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r9c為-ch3。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3選自c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基，其中c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c2-9雜環(huán)烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3選自c1-6烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基，其中c1-6烷基、c6-10芳基和c1-9雜芳基任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為c6-10芳基，其任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為苯基，其任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為苯基，其任選地被選自c1-6烷基和-or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代，其中r10選自氫、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為c1-9雜芳基，其任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為吡啶基，其任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為吡啶基，其任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基和-or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代，其中r10選自氫、c1-6烷基和c1-6鹵代烷基。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為c1-6烷基，其任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-c(o)or10中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為c1-6烷基，其任選地被選自鹵素、-or10和-n(r10)(r11)中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為未取代的c1-6烷基。在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r3為在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中m為0。

18、在一些實(shí)施方案中是式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其具有式(ia)的結(jié)構(gòu)：

19、

20、在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r1為氫。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r1為c1-c6烷基。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r2為c2-c6烷基，其任選地被選自鹵素、c1-c6烷基、c1-6鹵代烷基、-cn、-or10、-n(r10)(r11)和-s(o)2r13中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r2為c2-c6烷基，其被選自鹵素、c1-6鹵代烷基、-or10和-n(r10)(r11)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r2為c2-c6烷基，其被一個(gè)或多個(gè)-oh取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r2為c2-c6烷基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r2為未取代的c2-c6烷基。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r2為c3-c6環(huán)烷基，其任選地被選自鹵素、c1-c6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10和-n(r10)(r11)中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r2為未取代的c3-c6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r2為c1-9雜芳基，其任選地被選自鹵素、c1-c6烷基、c1-6鹵代烷基、-cn、-or10、-n(r10)(r11)和-s(o)2r13中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，r2為c1-9雜芳基，其任選地被選自鹵素、c1-c6烷基、c1-6鹵代烷基、-cn、-or10、-n(r10)(r11)和-s(o)2r13中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其中c1-9雜芳基選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r2選自未取代的吡啶基、未取代的噠嗪基、未取代的嘧啶基和未取代的吡嗪基。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r1和r2組合形成c2-c9雜環(huán)烷基，其任選地被選自鹵素、c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、-or10、-n(r10)(r11)和-s(o)2r13中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中是式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中r1和r2組合形成未取代的c2-c9雜環(huán)烷基。

21、在另一個(gè)方面，本文描述了一種藥物組合物，其包含式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中是藥物組合物，其包含式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，還包含外周限制性脂肪酸酰胺水解酶(faah)抑制劑。在一些實(shí)施方案中是藥物組合物，其包含式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，還包含外周限制性脂肪酸酰胺水解酶(faah)抑制劑，其中外周限制性faah抑制劑為asp-3652。

22、在另一個(gè)方面，本文描述了一種治療有需要的患者的cns疾病或病癥的方法，包括向患者施用式(i)或(ia)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中是一種治療有需要的患者的cns疾病或病癥的方法，包括向患者施用式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中cns疾病或病癥選自急性播散性腦脊髓炎(adem)、急性出血性白質(zhì)腦炎(ahl或ahle)、成人雷夫敘姆(refsum)病、嬰兒雷夫敘姆病、亞歷山大(alexander)病、阿爾茨海默病、balo同心性硬化癥、canavan病、腦橋中央髓鞘溶解癥(cpm)、腦癱、腦腱黃瘤病(cerebrotendineous?xanthomatosis)、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(cidp)、devic綜合征、彌漫性脫髓鞘硬化癥(diffuse?myelinoclasticsclerosis)、腦脊髓炎、格林-巴利(guillain-barre)綜合征、亨廷頓病(hd)、特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病(hdd)、krabbe病、leber遺傳性視神經(jīng)病變、腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、馬爾堡多發(fā)性硬化癥、marchiafava-bignami病、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(mld)、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(mmn)、多發(fā)性硬化癥(ms)、尼曼匹克c型(neiman?pick?type-c)、副蛋白血癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、帕金森病(pd)、佩梅病(pelizaeus-merzbacher?disease，pmd)、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(pml)、熱帶痙攣性截癱(tsp)、x連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(x-ald、alo或x連鎖alo)和zellweger綜合征。在一些實(shí)施方案中是一種治療有需要的患者的cns疾病或病癥的方法，包括向患者施用式(i)或(ia)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中cns疾病或病癥選自多發(fā)性硬化癥和x連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。

23、本文考慮了上述用于各種變量的基團(tuán)的任意組合。在整個(gè)說明書中，本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇基團(tuán)及其取代基以提供穩(wěn)定的部分和化合物。

24、本文所述的化合物、方法和組合物的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下詳細(xì)描述中變得顯而易見。然而，應(yīng)理解，詳細(xì)描述和具體實(shí)施例雖然指示了具體實(shí)施方案，但僅以說明的方式給出，因?yàn)楸竟_的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員從該詳細(xì)描述中將變得顯而易見。