背景技術(shù)：

1、自身免疫是身體產(chǎn)生對于自身抗原具有特異性的t細(xì)胞和/或抗體的結(jié)果。這種免疫反應(yīng)可由環(huán)境暴露(包括病毒、病原性生物體或腫瘤生長)觸發(fā)。免疫反應(yīng)可變?yōu)槁?，?dǎo)致多種病況，包括由自身抗體產(chǎn)生引起的精神和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)病癥或疾病。眾所周知，病毒、細(xì)菌和寄生蟲感染，尤其是弓形蟲病(toxoplasmosis)，會增加精神分裂癥和相關(guān)精神病癥的風(fēng)險。感染誘導(dǎo)的cns疾病的一種潛在機制是分子模擬，其中病原性生物體的蛋白質(zhì)與人腦中表達(dá)的蛋白質(zhì)具有相似的序列并產(chǎn)生交叉反應(yīng)性自身抗體。需要鑒定自身抗體、相關(guān)抗原肽以及針對與自身抗體相關(guān)的疾病的治療。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本文公開了一種用于治療或改善精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的方法，其包括向有需要的對象施用包含重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)的抗體或其抗原結(jié)合片段，該重鏈和輕鏈可變區(qū)包含：(a)如seq?id?no:11所示的重鏈cdr1、如seq?id?no:12所示的重鏈cdr2、如seq?id?no:13所示的重鏈cdr3、如seq?id?no:14所示的輕鏈cdr1、如seq?id?no:15所示的輕鏈cdr2和/或如seq?id?no:16所示的輕鏈cdr3；(b)如seq?id?no:17所示的重鏈cdr1、如seq?id?no:18所示的重鏈cdr2、如seq?id?no:19所示的重鏈cdr3、如seq?id?no:20所示的輕鏈cdr1、如seq?id?no:21所示的輕鏈cdr2和/或如seq?id?no:22所示的輕鏈cdr3；(c)如seq?id?no:23所示的重鏈cdr1、如seq?id?no:24所示的重鏈cdr2、如seq?id?no:25所示的重鏈cdr3、如seq?id?no:26所示的輕鏈cdr1、如seq?id?no:27所示的輕鏈cdr2和/或如seqid?no:28所示的輕鏈cdr3；(d)如seq?id?no:29所示的重鏈cdr1、如seq?id?no:30所示的重鏈cdr2、如seq?id?no:31所示的重鏈cdr3、如seq?id?no:32所示的輕鏈cdr1、如seq?id?no:33所示的輕鏈cdr2和/或如seq?id?no:34所示的輕鏈cdr3；或(e)如seq?id?no:35所示的重鏈cdr1、如seq?id?no:36所示的重鏈cdr2、如seq?id?no:37所示的重鏈cdr3、如seq?id?no:38所示的輕鏈cdr1、如seq?id?no:39所示的輕鏈cdr2和/或如seq?id?no:40所示的輕鏈cdr3。該重鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:1、3、5、7或9中任一個具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且該輕鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:2、4、6、8或10中任一個具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。該重鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:1、3、5、7或9中任一個具有至少85％序列同一性的氨基酸序列，并且該輕鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:2、4、6、8或10中任一個具有至少85％序列同一性的氨基酸序列。該重鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:1、3、5、7或9中任一個具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且該輕鏈可變區(qū)可包含與seq?idno:2、4、6、8或10中任一個具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。該重鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:1、3、5、7或9中任一個具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且該輕鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:2、4、6、8或10中任一個具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。該重鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:1、3、5、7或9中任一個具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且該輕鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:2、4、6、8或10中任一個具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。該重鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:1、3、5、7或9中任一個相同的氨基酸序列，并且該輕鏈可變區(qū)可包含與seq?id?no:2、4、6、8或10中任一個相同的氨基酸序列。

2、該精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥可以是與自身抗體相關(guān)的病癥。該精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥可以是精神分裂癥。該精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥可以是精神病、雙相障礙、抑郁癥、癲癇和癡呆。在一些實施方案中，該精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥不是腦炎。

3、該抗體或其抗原結(jié)合片段可以結(jié)合由所述對象的神經(jīng)元和/或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的抗原。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以結(jié)合該對象的n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以結(jié)合nmda受體的nmdar1(nr1)亞基。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以結(jié)合包含氨基酸序列l(wèi)qnrklv(seq?id?no:41)的nr1的表位。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以結(jié)合由氨基酸序列l(wèi)qnrklv(seq?id?no:41)組成的nr1的至少一個氨基酸。

4、本文公開了一種用于鑒定用于治療精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的抗體或其抗原結(jié)合片段的方法，該方法包括鑒定具有以下特性的所述抗體或其抗原結(jié)合片段：特異性結(jié)合nmda受體nr1亞基的表位lqnrklv(seq?id?no:41)。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以抑制與所述nmda受體結(jié)合的自身抗體的結(jié)合。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以以與低于1mm的kd與表位結(jié)合。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以包括人抗體。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以是人源化的。

5、本文公開了一種用于治療或改善精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的方法，其包括將對象鑒定為已暴露于病原性生物體，其中所述鑒定包括鑒定與所述病原性生物體的免疫原性表位結(jié)合的抗體。該方法可以進(jìn)一步包括將所述對象鑒定為具有精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的一個或多個癥狀。該方法可以進(jìn)一步包括輸出將所述對象鑒定為處于n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體功能障礙的高風(fēng)險的報告。該精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥可以是抗nmdar腦炎、精神分裂癥、精神病、雙相障礙、抑郁癥、癲癇或癡呆。該精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥不是腦炎。該病原性生物體可以來自弓形蟲屬(toxoplasma)、草履蟲屬(paramecium)、彎曲桿菌屬(campylobacter)、腸球菌屬(enterococcus)、嗜蛋白胨菌屬(peptoniphilus)、類產(chǎn)堿菌屬(paenalcaligenes)、假單胞菌屬(pseudomonas)、伯克霍爾德菌屬(burkholderia)、色桿菌屬(chromobacterium)、不動桿菌屬(acinetobacter)、類芽孢桿菌屬(paenibacillus)、埃希氏菌屬(escherichia)或諾卡氏菌屬(nocardia)。該病原性生物可以為表3中列出的生物體中的任何一種或多種。該一個或多個癥狀可以包括妄想、癲癇發(fā)作、言語障礙、行動困難或攻擊行為。

6、本文公開了一種用于鑒定對象為具有自身抗體相關(guān)疾病的風(fēng)險的方法，其包括：從所述對象獲得生物樣品；測定所述生物樣品中與氨基酸序列l(wèi)qnrklv(seq?id?no:41)結(jié)合的抗體；以及任選地，輸出報告或?qū)⑺鰧ο箬b定為處于所述自身抗體相關(guān)疾病的高風(fēng)險或低風(fēng)險。該生物樣品可以包括血液、汗液、唾液、腦脊液(csf)、羊水或黏液。該對象可以是妊娠的。自身抗體相關(guān)疾病的風(fēng)險可以與所述對象的胎兒相關(guān)。該方法可以進(jìn)一步包括針對所述自身抗體相關(guān)疾病治療所述對象。該治療可以包括向所述對象施用fcrn受體阻斷化合物。該fcrn受體阻斷化合物可以是多肽。該fcrn受體阻斷化合物可以是抗體或其抗原結(jié)合片段。該fcrn受體阻斷化合物可以選自：洛利昔珠單抗(rozanolixizumab)、synt001、m281、argx-113、hl161-11g、hl161-11h、hl161-1?a、dx-2504、dx-2507、aby039、imvt-1401/rvt1401及其組合。

7、本文公開了一種用于治療或改善精神或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的方法，其包括向有需要的對象施用與所述對象的n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受體結(jié)合的抗體或片段。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以結(jié)合nmda受體的nmdar1(nr1)亞基。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以結(jié)合包含氨基酸序列l(wèi)qnrklv(seq?id?no:41)的nr1的表位。該抗體或其抗原結(jié)合片段可以結(jié)合由氨基酸序列l(wèi)qnrklv(seq?id?no:41)組成的nr1的至少一個氨基酸。

8、援引并入

9、本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請均通過引用并入本文，其程度如同每個單獨的出版物、專利或?qū)＠暾埍痪唧w地且單獨地指示通過引用并入。