本發(fā)明涉及一種三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物，及其制備方法，以及該配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、有機(jī)錫羧酸酯具有較高的生物活性，在殺菌、殺蟲、抗癌藥物制備等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景，因此對(duì)有機(jī)錫羧酸酯配合物的合成、結(jié)構(gòu)及生物活性研究受到科學(xué)家的廣泛關(guān)注。已有的研究表明，有機(jī)錫羧酸酯中的烴基r是決定化合物抗癌活性高低的主要因素，如，環(huán)己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強(qiáng)，乙基次之，甲基則幾乎無抗癌活性，且，但由于已知的有機(jī)錫化合物一般都具有較強(qiáng)的毒性，因而在應(yīng)用上受到一定限制。調(diào)節(jié)其毒性與生物活性之間的平衡，是目前人們研究的重要方向。通過將烴基或配體功能化能極大地改變錫原子的配位方式，進(jìn)而影響有機(jī)錫配合物的生物活性是目前行之有效的方法之一。研究表明有機(jī)錫化合物的毒性與其相對(duì)分子質(zhì)量有關(guān)，相對(duì)分子質(zhì)量越小，毒性越大，而大位阻烴基錫相對(duì)分子質(zhì)量較大。因此，合成新型大位阻烴基錫羧酸酯配合物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)和生物活性進(jìn)行研究，具有重要的研究意義。

2、歐洲專利ep0177785b1公開的雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]羧酸酯比雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)錫]氧化物具有更強(qiáng)的生物活性。

3、中國專利cn?106279256?b公開了雙[三(?2-甲基-2-苯基)丙基錫]2?,2’-聯(lián)苯二甲酸酯配合物在制備治療肺癌、乳腺癌和肝癌的藥物中應(yīng)用。

4、中國專利cn?106279253?b公開了雙[三(?2-甲基-2-苯基)丙基錫]5-硝基間苯二甲酸酯配合物在制備治療肺癌、乳腺癌和肝癌的藥物中應(yīng)用。

5、水楊酸是一種脂溶性的有機(jī)羧酸，很早已被用于合成解熱鎮(zhèn)痛藥(阿司匹林)的一種主要原料。最新的研究表明水楊酸對(duì)已經(jīng)有心臟疾病的i型糖尿病患者的治療具有效果，被建議當(dāng)成預(yù)防并發(fā)癥的藥物。某些水楊酸類配體也具有很好的藥物活性，如5-氨基水楊酸又叫馬沙拉嗪，是治療潰瘍性結(jié)腸炎的新藥。因此把具有生物活性的大位阻烴基錫化合物與具有藥物活性水楊酸類配體結(jié)合合成新型大位阻烴基錫羧酸酯化合物并對(duì)其進(jìn)行生物活性研究是非常有必要的。

6、基于氧化雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)]錫是經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明具有較好生物活性的物質(zhì)，且2-甲基-2-苯基丙基具有較大空間位阻和較大分子量等特點(diǎn)，本發(fā)明選擇氧化雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)]錫，與水楊酸類配體5-羥基水楊酸，在一定條件下反應(yīng)，合成得到了對(duì)a549（人肺癌細(xì)胞），hela（人宮頸癌細(xì)胞），hgc-27（人胃癌細(xì)胞）的抑制活性較強(qiáng)的配合物，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的第一目的是提供了一種三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物。

2、本發(fā)明的第二目的是提供上述三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物的制備方法。

3、本發(fā)明的第三目的是提供上述三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

4、作為本發(fā)明第一方面的一種三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物，其結(jié)構(gòu)式(i)如下：

5、ok~]hg~k2onjvd9lw9(2h98

6、(i)。

7、本發(fā)明的三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物經(jīng)元素分析、紅外光譜分析、核磁共振譜分析，結(jié)果如下：

8、元素分析(c37h44o4sn)：理論值：c，66.18；h，6.61。測(cè)定值：c，66.22；h，6.65。

9、ir(kbr,?v/cm-1):?2960.73?(s),?2922.16?(m),?2864.29?(m),?1647.21?(w),1591.27?(m),?1489.05?(s),?1444.68?(m),?1384.89?(m),?1361.74?(m),?1324.95?(m),1276.88(w),?1236.37?(s),?1195.87?(m),?1134.14?(w),?1076.28?(m),?1029.99?(w),941.26?(w),?825.53?(m),?769.60?(s),?698.23?(s),?617.22?(m),?553.57?(m),497.63?(s),464.84?(s)。

10、1h?nmr?(cdcl3,?500?mhz) δ(ppm):?11.34?(s,?1h),?7.32?(t, j=?7?hz,?6h),7.25?(t, j=?14.5?hz,?3h),?7.16?(d, j=?3?hz,?1h),?7.12?(d, j=?7.5?hz,?6h),?6.98(dd, j=?9?hz, j=3.5?hz?,?1h),?6.88?(d, j=?9?hz),?1.35?-?1.26?(m,?24h)。

11、13c?nmr(cdcl3,?125?mhz),?δ(ppm):?173.29,?155.68,?150.71,?147.44,128.48,?125.98,?125.27,?122.58,?117.70,?116.11,115.12,?37.73?(t, j=?13.88?hz),32.90?(t, j=?22.63?hz)。

12、119sn?nmr?(cdcl3,?186?mhz) δ(ppm):?109.42。

13、作為本發(fā)明第二方面的一種三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物的制備方法，向微波反應(yīng)罐中按順序依次加入氧化雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)]錫、5-羥基水楊酸及溶劑無水甲醇，空氣氣氛下，以輻射功率為800?w、溫度為100?℃進(jìn)行微波反應(yīng)，時(shí)長為60~120?min。反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻，過濾，室溫下溶劑自然揮發(fā)結(jié)晶，得白色晶體，即為三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物。

14、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述氧化雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)]錫、5-羥基水楊酸兩者的物質(zhì)的量比為1.0:(2~2.1)。

15、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述溶劑無水甲醇用量為每毫摩爾氧化雙[三(2-甲基-2-苯基丙基)]錫加10~15毫升。

16、作為本發(fā)明第三方面的一種三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

17、申請(qǐng)人對(duì)上述配合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性確認(rèn)研究，確認(rèn)該配合物具有一定的抗腫瘤生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，具體地說就是在制備抗人肺癌藥物、人宮頸癌藥物、人胃癌藥物中的應(yīng)用。

18、本發(fā)明的三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物對(duì)人肺癌細(xì)胞、人宮頸癌細(xì)胞、人胃癌細(xì)胞等顯示出良好的抗癌活性，可以其為原料制備抗肺癌、抗宮頸癌、抗胃癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比，本發(fā)明的三(2-甲基-2-苯基丙基)錫-5-羥基水楊酸酯配合物具有抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點(diǎn)，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。