本發(fā)明具體地涉及了瑞司美替羅(resmetirom)新晶型apti-ii和新晶型apti-iii及其制備方法。屬于藥物晶體化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎(mash,metabolic?dysfunction-associatedsteatohepatitis)是一種由肥胖和糖尿病引起的復(fù)雜肝臟疾病，可能導(dǎo)致肝臟纖維化、肝衰竭乃至肝癌。根據(jù)最新的流行病學(xué)研究，全球約有5％的成年人受到mash的影響。瑞司美替羅(resmetirom)作為首個(gè)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)用于治療mash的藥物，在減少肝臟瘢痕組織形成和改善其他疾病標(biāo)志性癥狀方面顯示出顯著效果。通過增強(qiáng)肝臟對甲狀腺激素的反應(yīng)，瑞司美替羅刺激肝臟代謝脂肪酸，從而減輕炎癥和脂肪堆積，為mash患者帶來希望。

2、瑞司美替羅目前主要以瑞司美替羅游離堿形式給藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見下面的式(i)。

3、

4、眾所周知，藥物分子不同的空間排列形式會形成不同的晶型，而不同的晶型會展現(xiàn)出不同的穩(wěn)定性，溶解性，吸濕性等理化性質(zhì)。

5、目前對瑞司美替羅晶型的相關(guān)研究如下：

6、現(xiàn)有技術(shù)wo2014043706公開了瑞司美替羅晶型form?i，也是目前市售制劑所用的給藥晶型，但是該晶型的制備方式復(fù)雜，取樣經(jīng)過水合物，甲基異丁基酮溶劑合物和n,n-二甲基乙酰胺溶劑合物，多次轉(zhuǎn)晶制備得到。此外，在最終晶型制備過程中，將瑞司美替羅mibk溶劑合物采用乙醇90℃回流打漿，轉(zhuǎn)晶形成form?i。本技術(shù)發(fā)明人對該結(jié)晶的制備過程進(jìn)行了重復(fù)，發(fā)現(xiàn)打漿轉(zhuǎn)晶過程中，有形成瑞司美替羅乙醇溶劑合物的風(fēng)險(xiǎn)，而根據(jù)ich要求，乙醇的含量不高于5000ppm，一旦形成乙醇溶劑合物，溶殘會遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于此標(biāo)準(zhǔn)，不可用作原料藥。

7、現(xiàn)有技術(shù)wo2020010068公開了瑞司美替羅的多種無水晶型和溶劑合物，但是所有溶劑合物的殘留的溶劑均無法滿足藥用要求，而多種無水晶型均是通過溶劑合物脫溶劑獲得，本技術(shù)發(fā)明人對其中的乙酸乙酯溶劑合物做了研究，發(fā)現(xiàn)溶劑合物脫溶劑所需溫度較高，無法進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，此外，高溫脫溶劑通常難以解決溶殘問題。

8、現(xiàn)有技術(shù)wo2022086894和cn114907327a也公開了瑞司美替羅的多種溶劑合物，這些溶劑合物也由于有機(jī)溶劑殘留問題無法滿足藥用要求。

9、現(xiàn)有技術(shù)cn119019375a公開了制備瑞司美替羅晶型apti-i的方法，包括成鹽后再游離的步驟，最終產(chǎn)品很容易殘留無機(jī)鹽，導(dǎo)致最終藥物熾灼殘?jiān)瑯?biāo)，無法作為原料藥藥用。

10、現(xiàn)有技術(shù)cn119143733a公開了瑞司美替羅晶型k3，制備得到該晶型以后需要在120℃下烘料，存在工程安全和物料穩(wěn)定性隱患，生產(chǎn)需求較高。

11、因此，有必要研發(fā)更優(yōu)異的瑞司美替羅晶型，方便工業(yè)大規(guī)?；a(chǎn)且可改善其現(xiàn)有理化性質(zhì)，使其更適合制備藥物制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)中瑞司美替羅晶型存在的缺陷，本發(fā)明提供了瑞司美替羅的新晶型(晶型apti-ii和晶型apti-iii)，該新晶型適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，收率高、純度高、高溫條件下理化性質(zhì)穩(wěn)定且在不同ph水溶媒中的溶解度均較現(xiàn)有技術(shù)晶型好，適合作為制劑新晶型。

2、本發(fā)明的提供的瑞司美替羅晶型apti-ii，使用cu-kα輻射，其以2θ角度表示的x射線粉末衍射圖譜在5.7°±0.2°、7.6°±0.2°、9.5°±0.2°、11.5°±0.2°、20.0°±0.2°。處有特征峰。

3、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-ii，使用cu-kα輻射，其以2θ角度表示的x射線粉末衍射圖譜還在5.9°±0.2°、6.3°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、18.5°±0.2°、20.4°±0.2°、22.3°±0.2°、23.4°±0.2°、24.6°±0.2°、25.5°±0.2°、29.4°±0.2°、31.0°±0.2°、32.4°±0.2°的任意一處或多處具有特征峰。

4、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-ii的x射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。

5、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-ii的差式掃描量熱圖在215.01℃±5℃(peak)有放熱峰，337.03℃±5℃(peak)處有存在吸熱峰。

6、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-ii的差示掃描量熱分析圖基本如圖5所示。

7、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-ii的熱重分析圖在其熱重分析圖在30℃～120℃，減重約0.8％。

8、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-ii的熱重分析圖基本如圖6所示。

9、本發(fā)明還提供了上述瑞司美替羅晶型apti-ii的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

10、(1)將瑞司美替羅加入乙二醇二甲醚中，攪拌至溶液澄清；

11、(2)向瑞司美替羅的乙二醇二甲醚溶液中滴加甲基叔丁基醚，攪拌至析出白色固體，過濾，干燥獲得晶型apti-ib。

12、(3)將步驟(2)所得晶型apti-ib加入正庚烷中打漿，40～60℃烘干即可獲得晶型apti-ii。

13、在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，瑞司美替羅與乙二醇二甲醚的重量體積比為1g/5～20ml，更佳地1g/8～12ml。

14、在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，攪拌的得到澄清的過程在0～40℃，更佳地4～30℃進(jìn)行。

15、在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，甲基叔丁基醚與乙二醇二甲醚的體積比為6～2：1，更佳地5～3：1。

16、在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，滴加甲基叔丁基醚以及攪拌的過程在0～35℃，更佳地4～25℃進(jìn)行

17、在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，干燥的溫度為40～70℃，干燥時(shí)間為1～9小時(shí)，更佳地1～3小時(shí)。

18、在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，晶型apti-ib與正庚烷的重量體積比為1g/5～20ml，更佳地1g/8～12ml。

19、在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，在正庚烷中打漿的溫度為4～40℃，打漿時(shí)間為1～24小時(shí)，更佳地2～10小時(shí)。

20、在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，烘干時(shí)間為2-4小時(shí)。

21、在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，烘干溫度為50℃，時(shí)間為3小時(shí)。

22、本發(fā)明還提供了一種瑞司美替羅晶型apti-iii，使用cu-kα輻射，其以2θ角度表示的x射線粉末衍射圖譜在6.2°±0.2°、6.4°±0.2°、7.7°±0.2°、9.2°±0.2°、11.1°±0.2°處有特征峰。

23、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-ii，使用cu-kα輻射，其以2θ角度表示的x射線粉末衍射圖譜還在5.2°±0.2°、5.4±0.2°、10.3°±0.2°、12.0°±0.2°，15.1°±0.2°，16.3°±0.2°，18.5°±0.2°，19.6°±0.2°，20.9°±0.2°、21.9°±0.2°、23.5°±0.2°、25.2°±0.2°的任意一處或多處具有特征峰。

24、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-iii的x射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示。

25、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-iii的差式掃描量熱圖218.71℃±5℃(peak)有放熱峰，336.87℃±5℃(peak)處有存在吸熱峰。

26、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-iii的差示掃描量熱分析圖基本如圖8所示。

27、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-iii的熱重分析圖在其熱重分析圖在30～140℃，減重約0.1％。

28、在另一優(yōu)選例中，所述瑞司美替羅晶型apti-iii的熱重分析圖基本如圖9所示。

29、本發(fā)明還提供了上述瑞司美替羅晶型apti-iii的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

30、(1)將瑞司美替羅加入乙二醇二甲醚溶清中，攪拌至溶液澄清；

31、(2)向瑞司美替羅的乙二醇二甲醚溶液中滴加甲基叔丁基醚，攪拌至析出白色固體，過濾，干燥獲得晶型apti-ib。

32、(3)將步驟(2)所得晶型apti-ib加入正庚烷中打漿，70～110℃烘干即可獲得晶型apti-ii。

33、在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，瑞司美替羅與乙二醇二甲醚的重量體積比為1g/5～20ml，更佳地1g/8～12ml。

34、在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，攪拌的得到澄清的過程在0～40℃，更佳地4～30℃進(jìn)行。

35、在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，甲基叔丁基醚與乙二醇二甲醚的體積比為6～2：1，更佳地5～3：1。

36、在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，滴加甲基叔丁基醚以及攪拌的過程在0～35℃，更佳地4～25℃進(jìn)行。

37、在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，干燥的溫度為40～70℃，干燥時(shí)間為1～9小時(shí)，更佳地1～3小時(shí)。

38、在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，晶型apti-ib與正庚烷的重量體積比為1g/5～20ml，更佳地1g/8～12ml。

39、在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，在正庚烷中打漿的溫度為4～40℃，打漿時(shí)間為1～24小時(shí)，更佳地2～20小時(shí)。

40、在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，烘干時(shí)間大于3小時(shí)，例如，5-48小時(shí)。在另一更優(yōu)選例中，步驟(3)中，烘干溫度為70℃，時(shí)間為10小時(shí)。

41、本發(fā)明再一方面提供了一種藥物組合物，其包含上述瑞司美替羅晶型apti-ii和/或晶型apti-iii。