背景技術(shù)：

1、egfr(表皮生長(zhǎng)因子受體)是erbb受體家族的成員，其包括跨膜蛋白酪氨酸激酶受體。通過(guò)結(jié)合至其配體(如表皮生長(zhǎng)因子(egf))，egfr可在細(xì)胞膜上形成同二聚體或與家族中的其他受體(如erbb2、erbb3或erbb4)形成異二聚體。形成這些二聚體可引起egfr細(xì)胞中的關(guān)鍵酪氨酸殘基磷酸化，由此激活細(xì)胞中的多個(gè)下游信號(hào)通路。這些細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、存活和抗細(xì)胞凋亡方面起重要作用。egfr信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的紊亂(包括配體和受體的表達(dá)增加、egfr基因擴(kuò)增和改變?nèi)缤蛔儭⑷笔У?可促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化并且在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成方面起重要作用。例如，在非小細(xì)胞肺癌(nsclc)腫瘤中發(fā)現(xiàn)egfr基因的改變?nèi)缤蛔兒腿笔?。在nsclc腫瘤中發(fā)現(xiàn)的兩種最頻繁的egfr改變是外顯子19中的短框內(nèi)缺失(del19)和外顯子21中的單一誤義突變l858r(cancer?discovery?20166(6)601)。這兩種改變被稱為敏化突變，導(dǎo)致配體非依賴性egfr活化，并且在egfr突變型nsclc(egfr?m+)中被稱為原發(fā)性或活化型突變。臨床經(jīng)驗(yàn)顯示在用egfr酪氨酸激酶抑制劑(tki)厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)和奧西替尼(osimertinib)進(jìn)行一線(1l)治療的egfr?m+nsclc患者中約60％-85％的客觀反應(yīng)率(orr)(lancet?oncol.2010，第11卷，121；lancet?oncol.2016，第17卷，577；n.engl.j.med.2017年11月18日，doi:10.1056/nejmoa1713137；lancet?oncol.2011，第12卷，735)，由此證實(shí)egfr突變型nsclc腫瘤的存活和增殖依賴于致癌egfr活性，并且確立del19和l858r突變型egfr作為疾病的致癌驅(qū)動(dòng)因素，并且因此驗(yàn)證用于治療nsclc的藥物靶標(biāo)和生物標(biāo)志物。

2、奧西替尼是共價(jià)第三(第3)代egfr?tki，其現(xiàn)在是用于治療帶有del19和l858r突變的nsclc的經(jīng)批準(zhǔn)的一線(1l)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(soc)。無(wú)進(jìn)展存活期(pfs)為18.9個(gè)月(jc?soria等人，nejm,2018年1月；378(2):113-125)，與第一代tki相比，其顯示患者的變革性結(jié)果。然而，在平均10-12個(gè)月的治療后，在幾乎所有的nsclc患者中觀察到耐藥性(lancetoncol.2010年2月；11(2):121-8.；lancet?oncol.2016年5月；17(5):577-89；lancetoncol.2011年8月；12(8):735-42)。其他第3代tki正在前線使用(例如拉澤替尼(lazertinib))并且依賴于與egfr結(jié)合的相同共價(jià)機(jī)制。最突出的中靶耐藥性機(jī)制歸因于egfr的繼發(fā)性突變c797x(其中“x”可為“s”或“g”或“n”或“y”或“t”或“d”)，其發(fā)生在7％至22％的對(duì)用于前線的第3代egfr抑制劑進(jìn)展的患者中(blakely,2012；kobayashi,2005)。這種繼發(fā)性c797s突變降低藥物與靶標(biāo)的親和力，由此產(chǎn)生耐藥性，并且導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展。所產(chǎn)生的帶有敏化突變del19或l858r和耐藥性突變c797x(例如c797s)的“雙重突變”腫瘤不再對(duì)第2代和第3代tki敏感。并無(wú)經(jīng)批準(zhǔn)藥物來(lái)治療雙重突變患者。第1代tki(吉非替尼和厄洛替尼)對(duì)c797x(例如c797s)有活性，但它們因與野生型egfr抑制相關(guān)的活性而耐受性較差，并且因其穿過(guò)血腦屏障(bbb)的能力低而不會(huì)控制腦病。

3、對(duì)于治療雙重突變腫瘤、為腦滲透劑并且治療腦病并具有降低的與野生型egfr抑制相關(guān)的毒性(腹瀉、皮疹)的選擇性治療劑存在未滿足的需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本技術(shù)人已發(fā)現(xiàn)作為egfr的某些突變體形式的有效抑制劑的新穎化合物(參見(jiàn)合成實(shí)施例1-454和458-500)。具體而言，已證實(shí)，本公開(kāi)的化合物可有效地抑制egfr的某些突變體形式。本公開(kāi)的化合物(在本文中也稱為“所公開(kāi)的化合物”)或其藥學(xué)上可接受的鹽可有效地抑制具有一種或多種改變的egfr，所述一種或多種改變包括l858r或外顯子19缺失突變和c797x(例如c797s)突變(下文為“具有l(wèi)rcs突變的egfr”或“雙重突變egfr”)(參見(jiàn)生物實(shí)施例1)，并且可用于治療多種癌癥，例如肺癌(參見(jiàn)生物實(shí)施例2)。重要的是，所公開(kāi)的化合物是選擇性egfr抑制劑，即，所公開(kāi)的化合物對(duì)野生型egfr和激酶體(kinome)不具活性或具有低活性。與此選擇性相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)可包括促進(jìn)有效給藥和降低egfr介導(dǎo)的中靶毒性。一些所公開(kāi)的化合物展現(xiàn)良好的腦和血腦屏障滲透(例如，pgp流出比小于5)。因此，預(yù)期本公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可有效地治療轉(zhuǎn)移性癌癥，包括腦轉(zhuǎn)移，包括軟腦膜疾病和其他全身性轉(zhuǎn)移。一些所公開(kāi)化合物也具有具高微粒體穩(wěn)定性的優(yōu)點(diǎn)。本公開(kāi)的化合物還可具有與其他非激酶靶標(biāo)相關(guān)的有利毒性概況。

2、在一個(gè)方面，本公開(kāi)提供了由以下結(jié)構(gòu)式(a)或(i)表示的化合物：

3、

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽，每個(gè)變量的定義提供于下文中。

5、在另一方面，本公開(kāi)提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和一種或多種本文所公開(kāi)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(“本公開(kāi)的藥物組合物”)。

6、本公開(kāi)提供了一種治療患有癌癥的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開(kāi)的化合物(例如式(a)或式(i)的化合物)或其藥學(xué)上可接受的鹽、或本公開(kāi)的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者癌癥已轉(zhuǎn)移至腦。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者患有來(lái)自非小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移。

7、在一個(gè)實(shí)施方案中，待治療的癌癥具有表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)l858r突變或外顯子19缺失突變。在另一個(gè)實(shí)施方案中，待治療的癌癥可進(jìn)一步具有表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)l858r突變或外顯子19缺失突變和c797x(例如c797s)突變。在另一個(gè)實(shí)施方案中，任一前述實(shí)施方案中的待治療的癌癥是肺癌，例如非小細(xì)胞肺癌。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，所述癌癥是具有腦轉(zhuǎn)移或軟腦膜疾病的非小細(xì)胞肺癌。

8、本文所公開(kāi)的治療方法還包括向受試者施用有效量的egfr抑制劑(例如阿法替尼和/或奧西替尼)和met抑制劑與有效量的本公開(kāi)的化合物的組合。

9、本公開(kāi)還提供了一種抑制有需要的受試者的表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的本公開(kāi)的化合物(例如式(a)或式(i)的化合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或本公開(kāi)的藥物組合物。

10、本公開(kāi)還提供了有效量的本公開(kāi)的化合物(例如式(a)或式(i)的化合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或本公開(kāi)的藥物組合物的用途，其用于制備用來(lái)治療癌癥的藥物。

11、在另一方面，本文提供了式(a)或式(i)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或本公開(kāi)的藥物組合物，其用于治療癌癥。